肝、脾二維實時剪切波彈性成像技術及血清纖維化模型對CHB肝臟纖維化程度的評估原理與應用

徐莉力，王佳冰，楊華睿 綜述 童明輝 審校

乙型病毒性肝炎是我國最常見的傳染性疾病之一。因乙型肝炎病毒感染初期往往癥狀隱匿，患者常不能及時發現，故乙型病毒性肝炎中又以慢性感染最多見。而肝纖維化是慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的重要病理改變。在慢性肝炎階段，肝細胞由于受到多種炎性介質的刺激，進而激活肝星狀細胞，合成大量膠原纖維，堆積在肝細胞外基質，引起肝臟硬度變化，即肝纖維化，進而可發展為肝硬化、肝癌。根據Scheuer分級標準[1]肝纖維化可分為5期：S0期為無肝纖維化；S1期為匯管區及肝小葉內的纖維化；S2期為纖維化擴展至匯管區周邊，并伴間隔開始形成，但肝小葉結構存在；S3期為小葉結構雜亂無章且伴有纖維間隔，但還未發展至肝硬化；S4期為早期肝硬化。有報道稱，肝硬化的并發癥或病死率隨著病理分級每增加一級上升20%。當前判斷肝纖維化的金標準仍是肝臟穿刺活檢術，但因其固有的不足之處，例如創傷性、并發癥、取樣誤差、難以隨診、技術要求及費用高等，限制了它在醫療機構中的普及，尤其在基層醫療機構更加難以開展。故臨床上迫切需要一種或幾種無創、準確度及靈敏度高、便于隨診的評價肝纖維化程度的方法。目前，報道最多的新技術及方法為超聲彈性成像及4因子纖維化指數(fibrosis index based on the 4 factors，FIB-4)、天冬氨酸氨基轉移酶和血小板比率指數(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)等血清纖維化模型。本文對肝、脾二維實時剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography,2D-SWE)及血清纖維化模型評估CHB患者肝臟纖維化程度的技術原理及臨床應用進行綜述。

1 技術原理

1.1 2D-SWE技術原理 2D-SWE于2004年由Bercoff等[2]提出，屬于振動性彈性成像技術的一種，它的物理基礎為：所有生物組織都具有硬度或彈性，在健康組織間這種差異很微小，但是當組織發生病變時，這種差異就開始出現，隨著疾病進展，這種差異逐漸明顯[3]。該技術通過發射高速聚焦的聲輻射力脈沖至患者體內，在縱向不同深度上進行連續聚焦，從而對組織施加激勵，由于“Mach Cone”原理[4]，不同深度的組織幾乎同時產生橫向位移，發出剪切波，再利用高速成像技術檢測剪切波，隨后采用一定技術實時呈現組織的彈性圖，并能在彈性圖上定量測量反映組織硬度的楊氏模量值。楊氏模量值與組織的硬度呈正比，即隨著組織硬度的增加，楊氏模量值亦增高。2D-SWE系統彈性圖以紅、綠、藍三基色原理來表示組織硬度，楊氏模量從小至大依次由藍-綠-紅顯示。2D-SWE與以往的彈性技術相比量化了定性指標，提出了楊氏模量的概念，且在測量組織楊氏模量值的同時還可獲得清晰的實時二維超聲圖像，可避開組織內非目標結構，與此同時2D-SWE還避免了許多不確定的外界因素干擾，例如：檢測醫師的主觀判斷、手動施壓引起的彈性值改變等，在不同觀察者之間具有較高的觀察一致性。

1.2 FIB-4的計算 FIB-4由Vallet等[5]于2006年提出，并用于丙型病毒性肝炎患者肝臟纖維化程度的預測，計算公式：FIB-4=[年齡(yrs)×AST(IU/L)]/[PLT(109/L)×ALT(IU/L)1/2]。結果<1.45時，分期為F0～F1；結果>3.25時，分期為F3～F4。介于兩者之間時，需用其他方式復查。近年來該指標越來越多的應用于CHB患者纖維程度的評估，且多項研究報告顯示其有較高的靈敏度和特異度。

1.3 APRI的計算 APRI由美國的Wai于2003年首次提出，經過十余年的研究與驗證，此方法被大多數醫師認可，并被世界衛生組織推薦。APRI與FIB-4一樣最初都用于評估丙型肝炎患者肝臟纖維化程度[6-9]，近年來越來越多研究將其用于評估CHB患者肝臟纖維化程度，并發現其具有較高的靈敏度及特異度，計算公式：APRI=AST(/ULN)÷PLT(109/L)×100。結果<0.5時，排除纖維化；<1.0時，排除肝硬化；>1.5時，懷疑F2及以上的纖維化；>2.0時，懷疑肝硬化；介于中間數值時建議以其他方法再次評估。

2 臨床應用

2.1 肝臟2D-SWE 2D-SWE用于評價肝臟纖維化程度已日趨完善，其測量正常肝臟組織的楊氏模量值范圍為2.6～6.2 kPa，以6.2 kPa為預測肝臟纖維化出現的界值，敏感度和特異度均較高，分別為91.0%、95.9%。王衛紅等[10]報道進食后入肝血流量增加，可引起肝臟硬度增高，故該檢查前患者空腹4～6 h，以消除進食對測量帶來的不利影響。徐萍等[11]的研究報告指出，SWE技術能夠有效鑒別二維超聲圖像不敏感的初期肝纖維化。韓秀梅等[12]指出在進行2D-SWE檢查時受檢者體位可對肝臟硬度的測量帶來影響，具體表現為受檢者肝臟楊氏模量值左側臥位較仰臥位高。因此，在進行肝臟2D-SWE檢查時患者應當統一體位，臨床上常采用左側臥位進行檢測，這有利于肋間隙肝臟組織的顯露。黃澤萍等[13]的研究報告稱于肝臟S5段及S6段進行實時剪切波彈性成像檢測的成功率高于肝臟其他部位，且均為100%，這可能與肝S5、S6段受肺氣及心臟搏動干擾小等因素有關。

在FibroScan檢測中，肝臟彈性數值是利用一定技術對通過肝臟的低頻超聲波進行反射而測得的，用以評估肝臟的纖維化程度，正常范圍為2.4～7.0 kPa，彈性數值與肝臟的纖維化程度呈正相關。肝纖維化程度根據FibroScan彈性數值的大小分為F0、F1、F2、F3、F4，5個等級：F0為無纖維化，≥ F1為輕度纖維化，≥F2為中度纖維化，≥F3為重度纖維化，F4為肝硬化。FibroScan對于肝纖維化的分級也延伸應用于2D-SWE，Ferraioli等[14]的研究表明2D-SWE診斷F2、F3、F4級的肝臟纖維化界值分別為7.1、8.7、10.7 kPa，2D-SWE能夠準確評估肝臟纖維化程度，曲線下面積(area under curve，AUC)可達0.98。文獻[15，16]的報道中，2D-SWE診斷不同肝臟纖維化分期的閾值和效能分別為：F≥2，閾值為7.2 kPa(AUC為0.86～0.92)；F≥3，閾值為9.1 kPa(AUC為0.93～0.95)；F=4，閾值為11.7 kPa(AUC為0.93～0.97)，與Ferraioli的研究大致一致，其差異可能與樣本含量、研究對象的種族有關。研究顯示，2D-SWE評價CHB患者肝臟纖維化程度的敏感度和特異度要優于其他無創性評價手段[17、18]，如LSMs、APRI、FIB-4、King’s score及Forns Index等。Bavu等[19]同時采用2D-SWE與一維發射彈性成像儀對慢性肝病患者進行纖維化分型評價，其結論表明SWE是一種有效評估肝纖維化的新興技術，在臨床上可降低慢性肝病患者肝臟穿刺活檢率。

2.2 脾臟2D-SWE 在CHB導致肝纖維化的病情發展過程中，門靜脈壓力逐步升高，從而導致脾臟血流動力學發生改變[20、21]，紅髓中的脾竇擴張淤血，隨著病情的進展整個脾臟實質出現纖維化改變，脾臟硬度也就隨之發生改變，此時測量脾臟的彈性模量值可間接評估脾臟的硬度變化。且脾臟的彈性模量值幾乎不受肝內膽汁淤積、急性炎性反應等因素的影響，因此更加準確。Kjargaard等[22]在其研究中提到，如果在空腹時間少于3 h進行肝臟及脾臟2D-SWE，將導致多達一半的非肝硬化患者被錯分為纖維化程度較高的階段，因此在進行彈性成像前應空腹足夠時間，以減少誤差。在行脾臟2D-SWE成像時，其成功率明顯低于肝臟，這可能與患者較高的體重指數、無法獲得最佳的屏氣效果及狹窄的肋間隙導致掃描窗口不足等有關。因此脾臟在進行楊氏模量值測定時[23]患者應空腹，取仰臥位，屏住呼吸，雙臂上抬，增加肋間隙寬度，并于左側肋間選取最佳切面，避開非目標組織的干擾，使超聲探頭表面中心垂直于ROI的位置，取樣框置于近脾臟下方約1cm處。張瀟月和唐少珊[24]指出，正常脾臟的楊氏模量均值約為(5.54±1.08) kPa，且該值的大小與性別有相關性，男性略高于女性(P<0.05)。在Leung等[25]的報道中提到，脾臟SWE彈性值與肝纖維化程度成正比(r=0.67，P<0.01)，脾臟2D-SWE評估CHB患者肝臟纖維化程度的AUC如下：F1為0.81，F2為0.82，F3為0.83，F4為0.84，但是脾臟2D-SWE評估肝纖維化程度的準確性不及肝臟SWE彈性成像，但與肝臟瞬時彈性成像相似，因此脾臟的2D-SWE可作為輔助參數來支持疑似患有肝臟纖維化患者的診斷。

2.3 FIB-4的研究概述 吳玉懷等[26]研究指出：FIB-4診斷顯著肝纖維化的靈敏度和特異度為0.70(95%CI:0.68～0.71)、0.70(95%CI:0.69～0.72)，AUC和Q*指數分別為0.79(95%CI:0.75～0.82)、0.72，診斷能力中等；診斷肝硬化的靈敏度和特異度為0.80(95%CI:0.77～0.83)、0.81(95%CI:0.80～0.83)，AUC和Q*指數分別為0.88(95%CI:0.85-0.91)、0.82，診斷能力非常高。另何麗華等[27]在研究中提到FIB-4在肝纖維化程度為S3-4級時，與組織病理學結果的一致性為82.1%，且FIB-4對于評估早期肝纖維化明顯優于天冬氨酸氨基轉移酶和APRI，至中晚期兩者評估肝纖維化的價值無明顯差異，故對于無創評估CHB患者肝纖維化程度時首選FIB-4。因此在沒有能力行肝臟穿刺活檢術的基層醫院，FIB-4是評估CHB患者肝臟纖維化程度簡便、有效、經濟的診斷方法。

2.4 APRI的研究概述 隗功賢和王志鵬[28]比較了187例CHB患者肝臟纖維化程度與APRI的聯系，發現兩者之間呈正相關，APRI可評估CHB患者肝臟纖維化程度。Schiavon等[29]在其報道中指出，APRI評估顯著肝臟纖維化的AUC為0.81，利用APRI可使約52%的患者免于行肝臟穿刺活檢術。吳方雄等[30]在其研究中提到APRI評估肝臟纖維化程度的AUC為0.726(95%CI：0.594～0.859)。另有文獻[31-34]分析表明，APRI對于預測乙型肝炎病毒相關肝臟纖維化程度有中等的敏感度及特異度，且與肝纖維化程度具有良好的一致性。在何麗華等[27]的研究中，APRI對于評估早期肝臟纖維化程度的準確性不及FIB-4，但是APRI在評估中晚期肝臟纖維化程度時具有良好的敏感度及特異度。因此對于早期肝臟纖維化程度的評估，還是要尋求更加準確的無創檢驗手段。另外有研究報告指出，ARFI在診斷肝纖維化方面與FibroScan一樣有效[35]，ARFI與FibroScan或Forns指數聯合應用可提高診斷的準確性，此項研究為準確評估肝臟纖維化程度提供了一個新的思路。

綜上所述，目前，肝、脾2D-SWE及FIB-4、APRI評估CHB患者肝臟纖維化程度具有較高的ROC曲線下面積、靈敏度及特異度[36]，聯合使用更是可為臨床無創評估肝臟纖維化程度提供一種新型、精確、簡便、可重復性高的診斷模式，在Pawlus等[37]的研究中建議肝臟纖維化可以通過兩個獨立的無創檢查(兩次血液檢查或血液檢查聯合彈性成像)來確定。如果結果一致，則不需要進行肝臟活檢，從而減少患者行肝臟穿刺活檢術的需求，減少并發癥的發生，為臨床無創評估肝纖維化、治療、療效監督及隨訪提供重要依據。但是2D-SWE所測得的肝、脾楊氏模量值及FIB-4、APRI還受許多其他因素的影響，例如，肝內膽汁淤積、肝臟淤血、脂肪肝、患者年齡、性別等，這些因素都會引起肝、脾臟楊氏模量值及FIB-4、APRI的偏差，進而影響對肝臟纖維化程度的準確評估。這些因素都有待于我們在今后的工作中去進一步探究并加以克服，為臨床無創評估肝臟纖維化程度提供更加精良、準確的理論及技術支持。