腫瘤標志物在結直腸癌診斷應用中的研究新進展

譚楊波，廖桂紅，陳 龍，黃 革，王繼昌，李宗勇

（廣西科技大學醫學院，廣西 柳州 545005）

結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率居惡性腫瘤的第三位，每年全球有102萬的新發病例，導致約53萬患者死亡[1]。在我國，結直腸癌的發病率和死亡率位居第五位，且以青年人較多見。早期發現和治療結直腸癌，其5年生存率會得到很大提高。

結直腸癌在臨床上常缺乏典型的癥狀和體征，一旦發現確診多屬于中晚期。腫瘤標志物（Tumour Makers，TM）檢測已成為早期發現結直腸癌的常用檢查方法之一。目前人類發現的特異度和敏感度較高的腫瘤標志物多達一百多種，但實際上臨床常規應用的腫瘤標志物仍然很有限。CEA、CA242、CA724和CA19-9是臨床常用診斷結直腸癌的腫瘤標志物，不僅對于結直腸癌的診斷有很大的參考價值，還可以用于結直腸癌治療效果的觀察和復發的監測[2]。

1 CEA可監測結直腸癌腫瘤的復發，與腫瘤Dukes分期關系密切

癌胚抗原（CEA）是一種人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白，1965年由Gold和Freeman等首先從成人的結腸腺癌中發現，因其是在胚胎細胞中發現的致癌抗原，故稱為癌胚抗原。CEA為結直腸癌的非特異性腫瘤標志物，但當血清中的CEA水平比正常持續增高5～10倍時，在臨床診斷結直腸癌中有很大的參考價值。CEA在結直腸癌的診斷中敏感性并不高，任金冬等[3]研究了150例結直腸癌，CEA陽性率僅為32.7%。而彭偉等[4]研究的56例結直腸癌中，CEA陽性率為67.3%，分析可能與標本數目較少有關。大多數學者的研究表明，CEA的陽性率在40%～50%之間，且CEA的早期陽性率不高，不適合作為結直腸癌的早期診斷篩查指標。

多項研究表明，血清中CEA升高頻率與Dukes分期關系密切[5-6]。Dukes A期患者CEA陽性率為4%，Dukes B期和C期的陽性率分別為25%和45%，而腫瘤發生肝肺骨轉移的D期患者CEA陽性率高達60%～90%。美國國立癌癥研究所的研究報告認為：CEA水平是反映手術恢復和療效的指標，隨著腫瘤的惡性程度增加，CEA表達量增加，陽性率也升高。因此盡管CEA的特異性不高，但仍然是診斷結直腸癌的最有價值的指標之一[7]。

美國臨床腫瘤學會指出：在整個結直腸癌治療期間，CEA可作為一個有效的監測指標，是發現腫瘤復發的理想指標。如果術后監測發現CEA再次升高，數值超過正常5～6倍者，則多提示腫瘤復發或轉移，預后不良。國外有研究[8]顯示：大約75%的復發性結直腸癌患者CEA水平會升高且早于臨床癥狀的出現。朱凱等[9]通過對原發性大腸癌、大腸癌肝轉移、良性膽囊疾病患者外周血和膽汁中的CEA檢測表明：已確診的大腸癌肝轉移患者膽汁中的CEA濃度顯著增高，膽汁中的CEA濃度測定可能對于隱匿性大腸癌肝轉移有診斷價值。Nishida等[10]也發現如果在腹水或者腹腔沖洗液中檢測到CEA，提示發生了相關腫瘤細胞的轉移。

國外有學者[11]報道：檢測結直腸癌患者糞便中的CEA，敏感度高達86%，而通過血清檢測CEA，敏感度僅為39%，遠不如通過糞便檢測的效果。糞便中有大量的腸道脫落細胞，同時也包含著腫瘤細胞和腫瘤相關的標志物。這種檢測方法理論上更加適用于結直腸癌的早期篩查，但這類檢測方法因其成本較高、方法不成熟和結果不穩定等原因，目前尚未能應用于臨床。因此CEA是胃腸道的重要腫瘤標記物，對于判斷結直腸癌術后復發和轉移仍具有很強的參考價值。

2 糖類抗原CA19-9可用于結直腸癌的診斷、療效評估和復發檢測

在消化道惡性腫瘤中，不同器官的CA19-9檢測率是不一樣的。在胰腺癌、肝膽系統癌、胃癌和結直腸癌中分別為正常均值的683、535、279和115倍，故CA19-9被認為是診斷胰腺癌較好的腫瘤標志物[12]。向大開等[13]研究發現：CA19-9在檢測結直腸癌患者中，單項陽性率為26.3%，聯合CEA和CA242檢測陽性率可達81.61%。李士軍等[14]檢測了158例結直腸癌患者，其敏感度為27.8%，并認為腫瘤標志物水平及陽性率均隨著臨床分期的進展而顯著升高，DukesD期陽性率達71.4%，尤其在判斷淋巴結轉移方面，CA19-9明顯優于CEA。趙先文等[15]也研究發現：在結直腸癌患者中，血清CA19-9含量及陽性率隨腫瘤分期的升高、淋巴結的轉移和腫瘤侵襲程度的加深而顯著增高。黃利娟等[16]追蹤了209例結直腸癌患者，死亡組的術前CA19-9陽性率明顯高于存活組，術前血清CA19-9水平升高的患者生存時間明顯短于正常患者，說明CA19-9檢測陽性或水平升高均提示結直腸癌患者預后不良。因此，CA19-9對結直腸癌患者的診斷、療效評估和復發檢測都有比較高的價值，值得臨床應用和推廣。

3 糖類抗原CA242和CA724對于結直腸癌的診斷和鑒別診斷有重要價值

CA242在臨床中被廣泛用于消化道惡性腫瘤，尤其是胰腺癌、結直腸癌的診斷，其敏感度和特異性均優于CA19-9，可避免CA19-9受肝功能和膽汁淤積等因素的影響而出現假陽性。國外有文獻[17]指出：CA242的特異性和敏感性明顯優于CEA和CA19-9等腫瘤標記物，在診斷早期結直腸癌時CA242更有價值，在一定程度上可以彌補CEA的不足，因此CA242的檢測能夠作為結直腸癌患者的臨床診斷依據之一。高志海等[18]研究表明，CA242在評估結直腸癌術后復發和轉移以及判斷預后等方面有很好的參考價值。

血清中的CA724水平升高見于某些惡性疾病，包括胰腺、胃、膽囊、乳腺、卵巢、子宮內膜等腫瘤，主要用于胃癌和卵巢癌的輔助治療監測，對于結腸癌、胰腺癌也有一定的診斷和鑒別診斷價值[19]。在一些良性疾病如風濕病和卵巢囊腫中也發現CA724的升高，但是臨床研究表明：對于胃腸道和卵巢腫瘤，診斷特異性高達95%，是胃癌的主要腫瘤標志物之一；而良性疾病對于CA724的影響較小，服用布洛芬會使其水平升高[20]。姚愛萍[21]研究了190例結直腸癌患者，其CA724敏感性高達38.5%，且術前水平高者，腫瘤徹底切除后其水平明顯下降，可用于手術治療效果的評估，尤其對于術后療效判斷與預后監測具有重要的參考價值，在惡性腫瘤的鑒別診斷中也有重要意義。

4 結語

綜上所述，CEA、CA242、CA724和 CA19-9是結直腸癌診斷比較有價值的腫瘤標志物，聯合檢測可提高診斷的陽性率，更重要的是，術后常規監測其水平變化還可以提前預測結直腸癌的復發、轉移和評估治療效果，為進一步檢查和調整治療方案提供依據，而且是判斷結直腸癌預后的敏感、簡便、有效的重要指標。隨著分子生物學的不斷發展，腫瘤基因診斷的研究成果將使腫瘤標志物的新內容不斷涌現，越來越多的腫瘤標志物將被應用于結直腸癌的早期診斷、療效觀察、監測腫瘤的復發及預后等方面。因此，結直腸癌的相關腫瘤標志物檢測將在結直腸癌的診斷應用方面具有更廣闊的前景。