胃黏膜低級別上皮內瘤變診斷和管理的研究進展

顏學良 艾耀偉 郭明文 田玲蓉

三峽大學人民醫院(宜昌市第一人民醫院)消化內科(443000)

胃癌是消化系統常見惡性腫瘤，全球死亡率僅次于肺癌[1]。盡管近年來胃癌的診斷率和5年生存率不斷提高，但其仍是全球最具挑戰性的惡性腫瘤之一[2]。1984年Ming等[3]提出胃黏膜異型增生是腸型胃癌發生前的終末階段，現已得到大多數學者認可。2000年引入上皮內瘤變概念，并使用二級分類標準分為低級別和高級別[4-5]。高級別上皮內瘤變(high-grade intraepithelial neoplasia, HGIN)惡變風險高，目前臨床上按早期胃癌標準進行內鏡切除或外科治療；而低級別上皮內瘤變(low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN)具有部分可逆性，進展風險低，故臨床和相關指南多推薦定期重復活檢或內鏡下治療[6-7]。近年來，隨著內鏡技術的發展和臨床研究的不斷深入，LGIN在診斷和管理方面取得了一些新進展，但目前針對LGIN的臨床管理仍缺乏統一認識，且活檢病理易導致病灶被低估。本文就胃黏膜LGIN診斷和管理的研究進展作一綜述。

一、胃黏膜LGIN的定義

胃黏膜上皮內瘤變(gastric intraepithelial neoplasia, GIN)是一種形態學上以細胞學和結構學異常、遺傳學上以基因克隆性改變、生物學行為上以易進展為具有侵襲和轉移能力的浸潤性癌為特征的癌前病變[5]。其中，LGIN指病變局限于上皮層下1/3～1/2，相當于胃黏膜輕-中度異型增生；而HGIN指病變擴展至上皮層上2/3甚至全層，相當于胃黏膜重度異型增生和原位癌。2000年維也納分類將原位癌、黏膜內癌、可疑浸潤癌等較易出現分歧的病變歸于HGIN范疇[8]。同時臨床上有較多醫師將腺瘤與GIN混淆，雖然兩者均有上皮異常增生或細胞結構異常，但腺瘤是與基礎炎癥無關的局限性息肉樣病變，無論病變是否帶蒂、扁平還是凹陷；而GIN是炎癥相關的腫瘤性病變[9]。

二、 胃黏膜LGIN的臨床特征和演變

LGIN多見于男性，平均發病年齡為61.35歲，最常見于胃竇部[10-11]。LGIN的發生具有一定規律性，即多數患者經慢性非萎縮性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸上皮化生發展為LGIN，期間持續的炎癥刺激、長期幽門螺桿菌(Hp)感染、不良飲食習慣是其發生的重要因素[12]。臨床上LGIN患者往往僅有惡心、胃部不適等一般消化道癥狀，缺乏特征性臨床表現，確診有賴于嚴格的內鏡檢查和組織活檢。

LGIN是一種可逆性病變，國外大型隨訪研究[13]表明，LGIN的自然消退率為38%～75%，持續存在者占19%～50%；10～48個月內有0～15%的LGIN進展為HGIN或胃癌[14]。一項荷蘭的研究[15]通過對7 616例LGIN和562例HGIN患者進行回顧性分析，發現LGIN中胃癌年發病率為0.6%，HGIN為6%。GIN病變出現后，胃其他部位同步癌的發生風險會相應增高[16]。Rugge等[17]對90例LGIN患者實施內鏡隨訪，結果發現平均每52個月有53.3%的病變消退。吳蓓等[18]通過對346例LGIN患者(檢出率1.1%)進行1～10年的跟蹤隨訪，發現輕、輕-中、重度LGIN消退率分別為 78.7%、60.5%和51.0%，癌變率則分別為0.45%、10.5%和14.3%。上述研究提示LGIN具有癌變潛力，但其檢出率和惡變率較低，跟蹤隨訪是目前重要的監測手段。

三、 胃黏膜LGIN的診斷

1. 胃黏膜LGIN的內鏡診斷：普通白光內鏡可直接觀察病灶整體，了解病灶大小、肉眼形態、病灶顏色以及有無潰瘍、出血等，常作為內鏡精查的第一步。LGIN常見于黏膜隆起(巴黎分型Ⅱa-黏膜平坦隆起型)、表面光滑、發白的病灶，而病灶凹陷、發紅、表面結節多提示HGIN或胃癌[19]。窄帶成像技術聯合放大內鏡(NBI-ME)、(電子)染色內鏡、富士能智能分光染色內鏡(FICE)、共聚焦激光顯微內鏡(CLE)等增強內鏡技術可通過放大或強化病灶，更清晰地觀察黏膜表面微細結構。Kikuste等[20]的系統綜述顯示，NBI-ME診斷GIN的敏感性、特異性、診斷優勢比(DOR)分別為90%、83%和47.61%。寇繼光等[21]的研究發現，染色內鏡結合黏膜切除術能提高GIN和早期胃癌檢出率。國外研究已證明，CLE、FICE能提升LGIN、HGIN、早期胃癌診斷的敏感性和特異性[22-23]。此外，近年來藍激光內鏡(blue laser imaging， BLI)、細胞內鏡(endocytoscopy， ECS)、拉曼光譜內鏡等內鏡技術亦逐漸投入臨床。Bergholt等[24]發現拉曼光譜內鏡診斷GIN的敏感性和特異性分別為83.33%和95.8%，診斷胃癌分別為84.91%和95.57%。ECS診斷早期胃癌和GIN亦有較高的準確性[25]。增強內鏡聯合靶向活檢對LGIN的診斷價值仍需進一步研究論證，若能找到LGIN的內鏡下特異性物質，將極大地提高活檢準確性。

2. 胃黏膜LGIN鉗夾活檢病理與術后病理的差異：Kim等[26]對273例活檢病理確診為LGIN的病例行內鏡黏膜下剝離術(ESD)，術后證實75.8%的病例術后病理與活檢病理一致。Lu等[27]的研究發現，內鏡下鉗夾活檢(EFB)與ESD病理診斷的符合率為68.92%,差異率為31.08%。崔建芳等[28]的研究發現，EFB診斷為LGIN的20例患者中有12例內鏡切除后提示病理進展，其中7例診斷為HGIN，5例為早期胃癌；EFB診斷為HGIN的65例患者中，內鏡切除后38例病理診斷升級(早期胃癌)，4例診斷為LGIN，EFB病理與術后病理的總體差異率為55.1%。Jeon等[29]的研究顯示EFB與ESD切除標本的組織學符合率為81.1%，這一數據雖高于其他研究，但仍存在差異性。由此可見，EFB病理診斷并非完全準確，可能漏診LGIN中的HGIN或胃癌，且國內外研究結論差異較大。究其原因，可能有以下幾點：①某些部位難以精確取材，如胃底近賁門部、胃角體側等；②EFB標本往往取材不深，通常只包括黏膜上皮、固有層，很少能取到黏膜肌層，易致抽樣誤差；③部分LGIN病灶可出現周邊同步癌；④操作醫師對GIN的認知程度、病理醫師的診斷水平均會對結果產生影響。因此，提高EFB標本的深度和質量、對可疑病變采取多點活檢，理論上可提高病理符合率。值得指出的是，有學者發現使用大口徑活檢鉗并不能提高活檢病理一致性[29]。

四、胃黏膜LGIN的臨床管理

1. 胃黏膜LGIN的危險因素：Jung等[12]根據修訂后的維也納分類，在一項LGIN和HGIN病灶的內鏡特點、病理特征和免疫表型差異的評估研究中，確定病灶大小、顏色變化和潰瘍，以及胃炎周圍黏膜情況和黏蛋白6(MUC6)陽性表達是LGIN惡性轉化的危險因素。日本研究者認為病灶大于2 cm或病灶凹陷是LGIN進展為癌癥的重要獨立危險因素[30]。國內肖強等[31]發現病灶>15 mm、凹陷、異型增生性腸化生、Hp-CagA陽性是影響胃黏膜LGIN轉歸的因素。此外，患者年齡>45歲、胃癌家族史、胃癌高發地區人群、手術后殘胃等亦被認為是LGIN進展的危險因素[4,29,32]。

2. 胃黏膜LGIN的隨訪策略：LGIN惡性轉化的危險性較低，一些研究者推薦對低危LGIN每年行內鏡檢查并再次活檢[15,31,33]。歐洲指南提倡隨訪密度為初次間隔3個月，當兩次內鏡多點取材隨訪陰性時，可間隔6個月進行隨訪[6]。而美國消化內鏡學會(ASGE)指南[34]和英國胃腸病學會指南[11]對LGIN的管理更為積極，建議在保證手術安全的前提下，將病灶盡可能切除以獲得更準確的組織學診斷；若隨訪1年后病灶仍未消退，推薦內鏡下干預。王宇菲等[35]回顧性分析某醫院5年間行ESD/內鏡黏膜切除術(EMR)治療的151例LGIN患者，發現50～80歲的患者占比最高，病變以胃竇部最常見，術前30例患者末次病理升級為HGIN；38.41%的患者術后病理無變化，該組平均病變時間為5.78個月。故推薦對活檢診斷為LGIN的患者，1～2周內同部位再次活檢以排除HGIN，3個月內再次復查病理，若無進展，6個月后再復查，自診斷起1年后仍為LGIN，建議內鏡下干預治療。因此，推薦“2周內于相同部位復取活檢，若無進展，可每間隔3個月復檢1次，1年無消退則行內鏡干預治療”的方案作為低危LGIN患者較為嚴格的隨訪策略。

3. 胃黏膜LGIN的內鏡治療：LGIN的內鏡下治療既能為其獲得更為準確的病理診斷，亦可作為LGIN病變的治愈手段。但若對所有LGIN均進行內鏡下治療，會帶來較高的經濟負擔，導致醫療資源浪費，且有出血、穿孔等并發癥的發生風險[36]。研究[26]顯示病灶大于2 cm或病灶無發白且伴自發出血是行ESD治療的指征。LGIN病灶出現凹陷、紅斑、小管或絨毛組織學結構等改變亦為需行內鏡下干預的征象[2]。同時患者年齡、個人家族史、生活環境等需作為內鏡治療的考慮因素。目前LGIN的內鏡治療方式主要包括內鏡下切除和內鏡下搗毀，前者主要推薦ESD[6]。ESD對于LGIN病灶有較高的整體切除率[37]，術后出血和穿孔發生率分別為6.2%和0.7%[26]。內鏡下搗毀包括氬離子凝固術(APC)、射頻消融術、高頻電凝技術、微波凝固治療、鈥激光治療等，主要用于處理內鏡下無法整體切除的病灶[38]。國內研究[39]顯示，單次APC治療LGIN術后1個月復查有效率為81.8%。國內令狐恩強等[40]率先開展了LGIN 的射頻消融術治療研究，結果顯示其有效率達91.3% ，且無嚴重不良反應。

4. 胃黏膜LGIN相關Hp根除和術后管理：Hp感染是重要致癌因素[4,16]，有研究[41]指出根除Hp可改善萎縮，但不能改善腸化生。Han等[42]回顧性分析了148例Hp感染陽性LGIN患者，發現根除Hp后LGIN的消退率增加，ESD術后GIN和胃癌發生率下降。同時，根除Hp也是阻止LGIN進展的重要環節[43]。歐洲指南[6]和ASGE[34]建議術前或術后應行Hp根除治療，術后推薦隨訪6～12個月，監視和篩查異時性病變。有研究[44]指出內鏡切除術后異時性胃癌的發生在第8～10年進入穩定期?？傊?，根除Hp可降低LGIN的進展率和術后異時性胃癌的發生率，但仍需大量多中心、前瞻性研究加以證實。

5. 其他：有研究[45]報道中藥胃復春與葉酸聯用在緩解LGIN患者臨床癥狀和逆轉部分LGIN方面有效。

五、結語

LGIN是胃癌的癌前病變，制訂嚴格的隨訪策略，把握好內鏡干預指征，對LGIN的診斷和管理至關重要。盡管近年來在LGIN的診斷和管理方面取得了一些積極進展，但目前LGIN的演變機制仍未闡明，對其臨床管理缺乏明確的指導方案。LGIN與Hp感染和術后異時性胃癌的關系亦需進一步研究。