潰瘍性結(jié)腸炎的治療：基于歐洲共識(shí)和中國(guó)共識(shí)*

萬 健 吳開春

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院腫瘤生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(710032)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種病因不明的慢性非特異性腸道炎性疾病，病程長(zhǎng)期反復(fù)，治療難度大，近年來隨著醫(yī)療水平的不斷提升，新的治療藥物和方式逐漸問世[1]。2017年歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(ECCO)發(fā)布了第3版關(guān)于UC的診治共識(shí)[2](以下簡(jiǎn)稱歐洲共識(shí))。2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組亦推出了新修訂的《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見》[3](以下簡(jiǎn)稱中國(guó)共識(shí))。中國(guó)和歐洲共識(shí)均強(qiáng)調(diào)UC的治療需根據(jù)患者疾病嚴(yán)重程度、病變范圍、疾病復(fù)發(fā)頻率、既往藥物治療反應(yīng)、藥物不良反應(yīng)以及腸外表現(xiàn)等因素制訂方案，均強(qiáng)調(diào)識(shí)別重度UC并收入院積極治療。本文在歐洲共識(shí)和中國(guó)共識(shí)的基礎(chǔ)上就UC的治療作一綜述。

一、活動(dòng)期UC的治療

1. 直腸炎：歐洲共識(shí)強(qiáng)調(diào)，輕中度直腸炎首選美沙拉秦栓劑1 g/次，1次/d。局部美沙拉秦治療比局部激素治療更有效。局部美沙拉秦與口服美沙拉秦聯(lián)合應(yīng)用則更加有效。難治性直腸炎可能需要使用激素、免疫抑制劑和生物制劑。

中國(guó)共識(shí)在歐洲共識(shí)的基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)輕度UC可視情況單獨(dú)局部用藥，中度UC則應(yīng)聯(lián)合用藥。局部用藥包括：美沙拉秦栓劑0.5～1.0 g/次，1～2次/d；美沙拉秦灌腸劑1～2 g/次，1～2次/d。并指出難治性直腸炎產(chǎn)生的原因包括患者依從性差、藥物黏膜濃度不足、局部并發(fā)癥、診斷有誤以及常規(guī)治療療效欠佳等。

2. 左半結(jié)腸炎或廣泛結(jié)腸炎：歐洲共識(shí)強(qiáng)調(diào)，輕中度左半結(jié)腸炎和廣泛結(jié)腸炎應(yīng)先用美沙拉秦灌腸液≥1 g/d聯(lián)合口服美沙拉秦>2.4 g/d治療，治療無反應(yīng)者和中重度UC患者適用激素治療。輕中度左半結(jié)腸炎患者是否需口服激素取決于患者對(duì)5-氨基水楊酸(5-ASA)的治療反應(yīng)和耐受情況，若患者癥狀加重、直腸出血超過10～14 d或在40 d適當(dāng)?shù)?-ASA治療后未達(dá)到所有癥狀緩解，即需給予口服激素治療。

中國(guó)共識(shí)推薦的ASA制劑使用方法：美沙拉秦2～4 g/d，分次口服或頓服；柳氮磺吡啶3～4 g/d，分次口服；巴柳氮4～6 g/d，分次口服；奧沙拉秦2～4 g/d，分次口服。中、歐共識(shí)均強(qiáng)調(diào)美沙拉秦頓服與分次服用等效且頓服并不增加不良反應(yīng)。口服5-ASA與口服柳氮磺吡啶等效，但5-ASA具有更好的耐受性和安全性。足量5-ASA治療(2～4周)癥狀控制不佳，應(yīng)及時(shí)改用激素(潑尼松0.75～1 mg·kg-1·d-1，其他激素按潑尼松劑量換算)，達(dá)到癥狀緩解后逐漸緩慢減量至停藥。硫嘌呤類藥物適用于激素?zé)o效或依賴者。我國(guó)研究指出，硫唑嘌呤劑量1～1.5 mg·kg-1·d-1有較好的療效和安全性[4-5]，而歐美推薦劑量為1.5～2.5 mg·kg-1·d-1[6]。當(dāng)激素和免疫抑制劑無效、激素依賴或不能耐受上述藥物時(shí)，考慮給予英夫利西單抗(infliximab, IFX)治療，5 mg/kg，靜脈滴注，在第0、2、6周進(jìn)行誘導(dǎo)緩解，隨后每隔8周給予相同劑量作為維持治療[3]。使用IFX前接受激素治療者應(yīng)繼續(xù)原先的治療，在臨床完全緩解后將激素逐步減量至停藥。對(duì)于原先使用免疫抑制劑無效者，無需繼續(xù)合用免疫抑制劑；但對(duì)IFX治療前未接受過免疫抑制劑治療者，IFX與硫唑嘌呤合用更加有效[3]。

3. 重度UC：重度UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為血性腹瀉≥6次/d伴隨以下任意一種全身毒性癥狀：脈搏>90次/min，體溫>37.8 ℃，血紅蛋白<105 g/L，紅細(xì)胞沉降率>30 mm/h，C-反應(yīng)蛋白>30 mg/L。重度UC患者需及時(shí)住院治療。

一般治療策略包括：①維持水電解質(zhì)平衡；②明確是否合并巨細(xì)胞病毒或艱難梭菌感染，對(duì)合并感染者給予合適的治療[7]；③預(yù)防性使用低分子肝素以減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；④停用抗膽堿能藥、止瀉藥、非甾體消炎藥以及阿片類等可引起結(jié)腸擴(kuò)張的藥物；⑤抗菌藥物僅在考慮合并感染或手術(shù)前使用；⑥營(yíng)養(yǎng)支持治療。

此外，歐洲共識(shí)提出：①維持血紅蛋白在80～100 g/L以上；②若患者可耐受且藥物可在腸道滯留足夠時(shí)間，建議繼續(xù)局部治療(激素或美沙拉秦)； ③多學(xué)科合作對(duì)治療尤為重要。

重度活動(dòng)期UC的推薦治療方案為靜脈激素治療。中國(guó)共識(shí)：甲潑尼龍40～60 mg/d或氫化可的松300～400 mg/d；歐洲共識(shí)：甲潑尼龍60 mg/d或氫化可的松100 mg/次，4次/d。加大劑量不會(huì)增加療效，但降低劑量會(huì)使療效減弱，推注和持續(xù)滴注療效相當(dāng)。

應(yīng)在靜脈激素治療的第3 d評(píng)估療效。靜脈激素治療無效的患者可選擇環(huán)孢素、他克莫司、IFX或手術(shù)。應(yīng)根據(jù)患者排便頻率、血便量、全身狀況、腹部體格檢查、血清炎癥指標(biāo)等因素判斷是否“無效”。若經(jīng)4～7 d的挽救治療后病情仍無改善，推薦行手術(shù)治療[3]。

環(huán)孢素：當(dāng)重度UC患者激素治療無效或不宜接受激素治療時(shí)，環(huán)孢素單藥治療是一種有效選擇[8-9]。初始劑量2 mg·kg-1·d-1是臨床使用環(huán)孢素的標(biāo)準(zhǔn)劑量。環(huán)孢素治療窗窄、不良反應(yīng)多(包括3%～4%的死亡率)，因此用藥期間需定期監(jiān)測(cè)血藥濃度，嚴(yán)密監(jiān)控不良反應(yīng)。有效者待癥狀緩解后改為口服用藥(不超過6個(gè)月)，再逐漸過渡至硫嘌呤類藥物維持治療。歐洲共識(shí)指出若UC患者對(duì)足量嘌呤類藥物反應(yīng)不佳，則可能不再適用環(huán)孢素作為挽救治療。

他克莫司：他克莫司亦是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類免疫抑制劑，與環(huán)孢素作用機(jī)制相似。短期療效與環(huán)孢素相同。

IFX：IFX是對(duì)激素治療無效患者較為有效的挽救治療藥物[10-11]，使用方法同上文所述。

歐洲共識(shí)強(qiáng)調(diào)不同患者選擇的挽救治療方案應(yīng)個(gè)體化。合并低膽固醇血癥或低鎂血癥的患者使用環(huán)孢素易引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，該類人群應(yīng)避免靜脈使用環(huán)孢素。一般而言，手術(shù)治療前選擇一種挽救方案即可。序貫治療的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)激素治療無效的UC患者是可接受的，但現(xiàn)有證據(jù)不充分，因此既不推薦亦不反對(duì)序貫挽救療法。

4. 激素依賴的活動(dòng)性UC：對(duì)于激素依賴的患者，歐洲共識(shí)提出應(yīng)給予硫嘌呤類藥物、抗腫瘤壞死因子(TNF)藥物(與硫嘌呤類聯(lián)用最佳，至少使用IFX時(shí)與硫嘌呤聯(lián)用)、維多珠單抗或甲氨蝶呤。如治療失敗，應(yīng)考慮使用另一種抗TNF藥物、維多珠單抗或行結(jié)腸切除術(shù)。中國(guó)共識(shí)推薦使用硫嘌呤類藥物或IFX，而未提出應(yīng)用其他生物制劑。

有研究[12]表明IFX聯(lián)合硫唑嘌呤比單獨(dú)使用IFX更有效。歐洲共識(shí)提出抗TNF失敗后選擇第2種抗TNF治療，然而研究數(shù)據(jù)有限。歐洲共識(shí)著重介紹了維多珠單抗，提出無論是當(dāng)前的激素、免疫抑制劑亦或是先前的抗TNF治療均不影響維多珠單抗在誘導(dǎo)或維持期的療效。目前尚無關(guān)于維多珠單抗治療失敗后應(yīng)用抗TNF治療的研究報(bào)道。

5.口服激素?zé)o效的活動(dòng)性UC：對(duì)于口服激素?zé)o效的活動(dòng)性UC患者，需排除其他原因如巨細(xì)胞病毒、艱難梭菌感染或癌變。 口服激素?zé)o效的中度UC患者應(yīng)給予靜脈激素治療或抗TNF(至少使用IFX時(shí)優(yōu)先考慮與硫嘌呤聯(lián)合治療)、維多珠單抗、他克莫司治療。如治療失敗可考慮另一種抗TNF、維多珠單抗或行結(jié)腸切除術(shù)。

6. 免疫抑制劑治療無效的UC：對(duì)于免疫抑制劑治療無效的UC患者，需先排除巨細(xì)胞病毒或艱難梭菌感染。對(duì)硫嘌呤治療無效的中度UC患者，歐洲共識(shí)推薦予抗TNF(至少使用IFX時(shí)與硫嘌呤聯(lián)合治療)或維多珠單抗治療。在治療失敗的情況下，應(yīng)考慮使用不同抗TNF制劑或維多珠單抗。如果進(jìn)一步的藥物治療未達(dá)到明確的臨床效果，則推薦行結(jié)腸切除術(shù)。中國(guó)共識(shí)推薦使用IFX，未提出其他生物制劑的使用。

IFX與阿達(dá)木單抗的療效無顯著差異。對(duì)于免疫抑制劑治療無效者，IFX與硫嘌呤聯(lián)合治療可能會(huì)抑制抗體產(chǎn)生或增加IFX的谷濃度和治療效果，然而此結(jié)論系基于間接數(shù)據(jù)，有待進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)于阿達(dá)木單抗、戈利木單抗或維多珠單抗，均無證據(jù)支持同時(shí)使用免疫抑制劑可增加療效。

二、維持緩解治療

維持治療的目的是維持無激素緩解，包括臨床癥狀緩解和內(nèi)鏡下緩解。關(guān)于維持治療的對(duì)象，歐洲共識(shí)推薦所有患者均接受維持治療，而對(duì)部分病灶局限于直腸的患者，可接受間歇治療。中國(guó)共識(shí)提出除輕度初發(fā)、很少?gòu)?fù)發(fā)且復(fù)發(fā)時(shí)為輕度易于控制者外，均應(yīng)接受維持治療。

維持治療方案的選擇由以下因素決定：疾病范圍、疾病過程(發(fā)作頻率和強(qiáng)度)、曾經(jīng)行維持治療方案的失敗情況和不良反應(yīng)、最近復(fù)發(fā)的嚴(yán)重程度和誘導(dǎo)緩解方案、維持治療方案的安全性以及預(yù)防腫瘤發(fā)生。有研究表明，緩解期短、復(fù)發(fā)頻率高、存在腸外表現(xiàn)、對(duì)藥物治療的依從性差以及低纖維飲食是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[13-15]。維持治療的逐步升級(jí)方案包括增加口服或直腸ASA制劑的劑量、加用硫嘌呤類藥物、抗TNF或維多珠單抗治療。美沙拉秦維持治療應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持，可減少結(jié)腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。盡管硫唑嘌呤、抗TNF或維多珠單抗治療時(shí)間可能需延長(zhǎng)，但因證據(jù)有限，對(duì)上述藥物維持治療的療程未作推薦。

1.ASA制劑：對(duì)美沙拉秦或激素(口服或直腸用藥)有應(yīng)答的患者，美沙拉秦可作為一線維持治療方案。美沙拉秦直腸給藥是直腸炎維持治療的一線療法，亦是左半結(jié)腸炎的可選方案。美沙拉秦口服制劑和直腸給藥制劑聯(lián)合使用可作為二線維持治療方案，緩解率較高。加用直腸給藥是單純口服5-ASA治療后復(fù)發(fā)患者的一種選擇。口服美沙拉秦的維持緩解有效劑量為2 g/d，頓服是推薦的給藥方案，與分次口服療效和安全性相當(dāng)，但依從性更高。對(duì)于直腸局部治療，3 g/周的劑量分次使用足以維持緩解。

2. 硫嘌呤類藥物：硫嘌呤類藥物推薦用于以下情況：使用推薦劑量美沙拉秦后早期或頻繁復(fù)發(fā)或不能耐受美沙拉秦的輕中度患者；激素依賴患者；環(huán)孢素或他克莫司有效的患者。硫嘌呤類藥物的維持劑量與誘導(dǎo)緩解時(shí)相同[3]。

3. 生物制劑：抗TNF或維多珠單抗可用于一線生物治療。對(duì)抗TNF治療有應(yīng)答的患者，繼續(xù)使用抗TNF藥物維持緩解，是否聯(lián)合應(yīng)用硫嘌呤類藥物均可。硫嘌呤類藥物是維持緩解的備選方案。對(duì)于既往使用抗TNF藥物治療失敗者，維多珠單抗治療有效。對(duì)維多珠單抗有應(yīng)答的患者，可使用維多珠單抗維持緩解治療。IFX、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗、維多珠單抗在UC維持緩解和臨床應(yīng)答方面的優(yōu)劣尚無定論，需進(jìn)一步研究。IFX維持劑量推薦每隔8周使用1次，每次5 mg/kg。

抗TNF制劑的血藥濃度與臨床結(jié)局有量效關(guān)系。藥物濃度檢測(cè)有利于治療結(jié)局，尤其是在維持治療期間。基于藥物濃度給予IFX治療量的患者復(fù)發(fā)率明顯下降，且可節(jié)約總體費(fèi)用。

4. 益生菌：有研究[16]表明，大腸埃希菌Nissle在UC維持緩解方面并不劣于5-ASA。但無證據(jù)表明其他益生菌有助于UC患者維持緩解。

三、結(jié)語

近年國(guó)內(nèi)外發(fā)布了諸多關(guān)于UC診治的共識(shí)意見。2018年版中國(guó)炎癥性腸病診治共識(shí)是在借鑒國(guó)外共識(shí)的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)研究成果和實(shí)際情況，對(duì)2012年版共識(shí)[17]進(jìn)行了修訂，為我國(guó)UC患者的診治提供依據(jù)和指導(dǎo)。除IFX外，中國(guó)共識(shí)中并未涉及其他生物制劑用于UC的治療，如阿達(dá)木單抗、戈利木單抗、維多珠單抗等。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局先后批準(zhǔn)IFX、阿達(dá)木單抗和戈利木單抗用于中重度UC的治療。然而迄今為止，生物制劑在我國(guó)并未被批準(zhǔn)用于UC的治療，因此其使用方法僅能參考國(guó)外經(jīng)驗(yàn)和我國(guó)相關(guān)臨床試驗(yàn)。此外，我國(guó)關(guān)于UC的臨床研究數(shù)量十分有限，有待后期開展更多臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步提供參考。