克羅恩病患者尿酸代謝變化及其潛在意義*

郭月鳳 王承黨

福建醫科大學附屬第一醫院消化內科 福建醫科大學消化系病研究室(350005)

克羅恩病(CD)可累及全消化道，病程遷延，其發病機制涉及免疫失調、細胞增殖、凋亡、炎癥反應等[1-2]。近年研究發現，CD患者常伴有尿酸(uric acid, UA)水平變化，且與CD的發病和轉歸可能存在一定關系。本文就CD患者UA代謝變化及其潛在意義作一綜述。

一、正常人的UA代謝以及UA的作用

1. UA代謝：UA是核酸分解產生的嘌呤分解代謝產物，被尿酸酶代謝為溶解度更高的尿囊素，在進化過程中靈長類動物尿酸酶活性逐步下降，哺乳動物血清UA(SUA)水平一般為10～20 mg/L[3]。由于尿酸酶基因發生突變，猿和人類SUA水平較一般哺乳動物高3～10倍[4]。人體不能將UA分解成尿囊素，UA成為人體嘌呤代謝的終產物，并保持動態平衡。UA主要形成于肝臟，正常人的UA 2/3由腎臟代謝，1/3由腸道代謝。腎臟UA代謝包括濾過、重吸收、分泌以及分泌后重吸收，除濾過外，其他步驟均需腎小管上皮細胞的UA轉運蛋白參與，包括重吸收相關蛋白，如尿酸轉運體1(urate transporter 1， URAT1)[5]、葡萄糖轉運體9(glucose transporter 9, GLUT9/SLC2A9)[6]、有機陰離子轉運蛋白4(organic anion transporter 4， OAT4/SLC22A11)[7]等；排泄相關蛋白，如有機陰離子轉運蛋白1(organic anion transporter 1， OAT1/SLC22A6)[8]、三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白G2(ATP-binding cassette transporter G2， ABCG2)[9]等；骨架蛋白，如PDZ蛋白激酶1(PDZ kinase 1， PDZK1)[9]。相關UA轉運蛋白的異常均可引起UA代謝異常。

除正常腸道菌群對UA具有分解作用外，腸上皮細胞亦存在各種UA轉運蛋白，可將UA從血液轉運至腸腔后排出體外。ABCG2和SLC2A9是兩種重要的腸道上皮細胞UA轉運蛋白。ABCG2亦稱為乳腺癌耐藥蛋白，最早發現于乳腺癌細胞株中[10]，后證實腸道亦高表達ABCG2[11]，水平僅次于腎臟。抑制ABCG2表達或敲除ABCG2基因，可減少腸道排泄UA[12]。5/6腎切除大鼠的回腸ABCG2表達代償性明顯增加,UA從腸道的排泄明顯增加[13]。腸道亦可見GLUT9表達，但相關研究較少[14]。此外，腸道單羧酸轉運體9(monocarboxylate transporter 9, MCT9/SLC16A9)、鈉/磷酸鹽協同轉運蛋白(Na+-phosphate cotransporter homologue, SLC17A4)亦對UA的轉運發揮作用[15-16]。

2. UA可發揮抗氧化、促氧化雙重作用[17-18]。人類在進化過程中喪失了尿酸酶功能，亦喪失了合成維生素C的能力，UA可部分替代維生素C的作用。UA的抗氧化功效至少與維生素C、維生素E、谷胱甘肽、甲硫氨酸等抗氧化劑相當，成為血漿中主要的抗氧化劑之一[19]。此外，UA可在不同細胞中激活氧化應激反應，激活血管平滑肌細胞的關鍵促炎通路，促進細胞增殖，降低血管內皮細胞一氧化氮生物利用度，抑制細胞遷移和增殖，顯著增加活性氧的產生[20]。SUA升高對心血管疾病[21]、痛風[22]、慢性阻塞性肺病[23]、慢性腎病[24]、阿爾茨海默病[25]等有促進作用。目前關于UA雙重效應的作用機制尚未明確。

二、CD患者的UA代謝

1. CD患者的UA代謝變化：SUA變化與尿尿酸(urinary uric acid, UUA)、糞便尿酸(fecal uric acid, FUA)變化密切相關。目前關于CD患者SUA水平變化的研究結論尚不一致，國內兩項回顧性研究[26-27]發現CD患者SUA水明顯高于健康人群。然而，有研究[28]對炎癥性腸病(IBD)(包含CD)患者血清非酶抗氧化能力與腸道炎癥、類固醇療效關系進行分析發現，IBD患者SUA水平顯著低于健康對照組。低SUA水平的個體存在較強的氧化應激反應，低SUA水平可能導致情感障礙[29]。CD患者有更高的焦慮、抑郁發病率[30]，其腸道炎癥與氧化應激相關[31]，SUA在其中的作用尚未明確。CD患者泌尿系統結石發生率升高[32]，高SUA可能是泌尿系統結石的危險因素[33]，提示CD患者從尿液中排出了更多的UA，即UUA水平升高。然而一項小樣本研究[34]未能證實此推測，該研究顯示CD患者24 h的UUA水平與健康志愿者無顯著差異，但該研究納入的CD患者多為緩解期。目前關于CD患者FUA變化的研究較少。Chiaro等[35]在釀酒酵母菌與小鼠結腸炎關系的研究中發現，口服釀酒酵母菌的結腸炎小鼠FUA水平升高，同時其腸道炎癥加重，體外以UA處理小腸上皮細胞株亦可導致腸道通透性增加。

此外，部分UA亦可通過唾液分泌，是唾液中的主要抗氧化劑。研究[36]顯示，CD患者唾液UA水平降低，總抗氧化能力顯著降低。

2. CD患者UA代謝的影響因素：UA從血清進入腸道需相關轉運蛋白的作用，目前關于CD腸上皮細胞UA轉運蛋白的研究較少。ABCG2是一種位于上皮細胞頂端膜的活性轉運體，參與UA的轉運，可能亦參與腸道炎癥活動、上皮內瘤變、結直腸癌等過程，活動期IBD患者的結腸和小腸上皮細胞ABCG2表達均明顯降低[37]。腸道菌群是一個復雜的微生態系統，可直接參與UA的代謝，即促進UA分解、排泄[38-39]，但腸道菌群是否直接影響UA轉運蛋白，目前尚未明確。CD治療措施對UA的影響不容忽視。腸內營養治療是CD的一線治療措施，已有多項研究探討了腸內營養對UA水平的影響。一項針對兒童活動期CD患者的雙盲隨機對照試驗發現，腸內營養治療4周后，SUA并無明顯變化[40]。5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid, 5-ASA)對UA代謝病無直接作用，但可導致腎組織損傷、影響UA的分泌和排泄[41-42]。然而，在臨床實踐中，5-ASA相關腎損傷并不常見[43]。生物制劑對UA代謝的影響尚缺乏研究，英夫利西單抗可導致強直性脊柱炎患者SUA水平升高[44]。糖皮質激素可增加腎臟對UA的清除，促進UA排泄增多[45]。環孢素對CD患者SUA的影響尚未明確，但有研究[46]發現環孢素可刺激腎近曲小管重吸收UA，導致腎移植患者SUA水平升高。

三、CD患者UA代謝異常的治療

目前關于CD患者的SUA變化規律尚缺乏系統的、大樣本的研究，UA對CD是保護因素還是危險因素尚未明確。在IBD的臨床實踐中，SUA水平降低可能更多地認為是營養不良所致。反之，CD患者SUA升高是否需給予進一步干預？動物研究[35]發現在腸道存在釀酒酵母菌的前提下，腸內高UA會加重腸道炎癥損傷。在臨床上，聯合使用硫唑嘌呤和別嘌醇，可減少硫唑嘌呤用量，降低其毒性，提高CD的臨床療效[47]，但此種效益是否由別嘌醇干預UA的代謝所致尚未明確。目前，對于高SUA的CD患者，可參照普通高尿酸血癥患者的治療方案首先選擇飲食控制治療。

四、結語

綜上所述，UA具有抗氧化、促氧化雙重作用。屬于非特異性胃腸道炎癥性疾病的CD常合并腸外表現和全身代謝變化，UA代謝異常常見于CD患者，但其意義尚未闡明，給臨床治療帶來困擾。CD與UA代謝變化的關系尚需進一步深入研究。