原發性免疫缺陷性疾病在消化系統的表現

欒富娟 陳衛昌

蘇州大學附屬第一醫院消化內科(215006)

根據國際免疫學聯合會統計，原發性免疫缺陷性疾病(primary immunodeficiency disorders, PIDD)包含300余種先天性免疫缺陷性疾病，其中約1/3的疾病有消化系統表現[1]。PIDDs疾病譜廣但發病率低，發病機制復雜，涉及細胞免疫、體液免疫、免疫吞噬系統等多個方面，臨床表現多樣，可表現為炎癥性、感染性、自身免疫性、器官特異性以及腫瘤性等，臨床上易發生誤診、漏診。此外，由于免疫系統遍布全消化道，故一種PIDDs可有多種消化系統表現，如常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency, CVID)可表現為反流性食管炎、慢性胃炎、胃腺癌、自身免疫性肝炎等[2]。同樣，不同PIDDs可有相似的消化系統表現，如X連鎖重癥聯合免疫缺陷病[白細胞介素-2受體γ(interleukin-2 receptor gamma, IL2RG)缺乏]、CD3γ缺乏、高IgE綜合征等20余種疾病均可有類炎癥性腸病(inflam-matory bowel disease, IBD)表現[1]。因此，PIDDs與消化系統之間的關系難以簡單概括。本文重點介紹兩種常見的PIDDs——CVID和慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease, CGD)在消化系統的表現。

一、CVID

CVID是最常見的PIDD，是一種細胞免疫與體液免疫混合性免疫缺陷病，其特點為B細胞、T細胞功能缺失以及抗體缺乏導致免疫耐受[3]。其診斷標準包括血清IgG、IgA和(或)IgM水平降低、同族血凝素缺失和(或)對接種疫苗反應不良等[4]。該病在白種人中的患病率約為(2～4)/10萬[5]，發病年齡以20～40歲居多，9%～20%的CVID患者有消化系統表現[6]。

1. 臨床表現：CVID最常見的臨床表現是反復發作的感染尤其是肺部感染，也可累及消化道，表現為急性或慢性感染性腹瀉，常見的病原體包括細菌(如空腸彎曲桿菌)、真菌(如白色念珠菌)、病毒(最常見的是諾如病毒)、寄生蟲(最常見的是藍氏賈第鞭毛蟲)等[2]。然而，CVID患者的幽門螺桿菌(Hp)感染率并未較一般人群明顯升高，可能與多數患者曾反復使用抗菌藥物有關[7]。部分患者表現為自身免疫性疾病，可累及全消化道，故臨床表現多樣。胃受累時可有自身免疫性胃炎的臨床表現，如上腹痛、惡心嘔吐等；累及小腸時最常見的臨床表現為水樣瀉[8]，其次為腹痛、營養不良等，可能與小腸細菌過度生長、絨毛萎縮、炎性滲出以及吸收不良等有關；累及結直腸時臨床表現酷似IBD，可有腹痛、腹瀉、便血、體質量下降等表現[7]。部分患者可有免疫介導的肝損傷，如原發性膽汁性膽管炎等[8-9]。CVID患者淋巴瘤發病率明顯升高，多為B細胞淋巴瘤，常侵犯結外淋巴組織，部分患者可表現為胸腔或腹腔淋巴結腫大、脾大，侵犯胃腸道時易誤診為黏膜相關淋巴樣組織(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤[10]。CVID患者的胃癌發生風險是一般人群的10倍[11]，目前認為胃體慢性萎縮性胃炎和廣泛腸化生是CVID相關胃癌的高危因素[12]。 CVID患者的結直腸癌發生率與一般人群無異。

2. 內鏡表現：CVID可累及全消化道，包括食管、胃、十二指腸、空回腸和結直腸[2]，故內鏡表現不一。累及食管者可有典型的反流性食管炎內鏡表現，部分患者表現為白色念珠菌性食管炎、Barrett食管等；累及胃者可表現為自身免疫性胃炎(胃體為主或全胃炎)或Hp感染導致的慢性活動性胃炎和萎縮性胃炎；累及小腸者可表現為黏膜發紅、脆性增加、潰瘍等；累及結直腸者多表現為非特異性結腸炎，部分患者可有酷似IBD的內鏡表現，如縱行潰瘍、鋪路石樣改變等，少數患者內鏡下可發現結腸良性息肉、結腸腺癌、淋巴瘤等。

3. 病理表現：對CVID小腸病變行內鏡活檢，常見的病理表現為上皮內淋巴細胞增多(免疫組化染色可明確為以CD8+T細胞為主)伴黏膜內漿細胞數量明顯減少甚至缺失。此外，還可見腺窩上皮細胞凋亡、絨毛結構破壞、肉芽腫形成等。上皮內和固有層中性粒細胞明顯增多常見于合并細菌感染者。病變累及結腸時，輕者可僅表現為顯微鏡結腸炎，重者可有酷似潰瘍性結腸炎(UC)或克羅恩病(CD)的病理表現，如腺窩破壞、隱窩膿腫、潰瘍等[7]。疾病累及肝臟時，肝組織活檢可見非特異性門靜脈和肝葉炎性改變、界板炎、淋巴細胞浸潤和漿細胞缺失、肉芽腫、大泡性脂肪變性、膽管再生甚至肝纖維化。

4. 鑒別診斷：CVID需與乳糜瀉、淋巴瘤、自身免疫性腸病、IBD等相鑒別。后幾類疾病在病理學上?？梢姽逃袑訚{細胞增多，是鑒別診斷的重要依據[13]。免疫組化染色和基因測序可能有助于淋巴結腫大患者的鑒別診斷。CVID患者可能檢測到與B細胞活化、存活、發揮功能、共刺激等相關的基因突變，如CD19、CD20、CD81、BAFF、TACI、ICOS、LRBA、NFκB1等基因突變[7]。淋巴瘤患者可能檢測到融合基因、基因異位、基因重排等。

5. 治療：對于麩質不耐受的CVID患者應予無麩質飲食。在排除感染的前提下，推薦口服糖皮質激素(布地奈德)治療；合并感染時應予相應的抗感染治療，小腸細菌過度生長者應口服抗菌藥物；類IBD患者可予抗菌藥物預防細菌過度繁殖，并口服布地奈德、5-氨基水楊酸或6-巰基嘌呤等免疫抑制劑；合并自身免疫性肝病者可予激素或免疫抑制劑，明確合并膽管損害者可予熊去氧膽酸；CVID相關淋巴瘤的治療可參照常規淋巴瘤化療方案；合并胃腸道腺癌者可予手術治療；胃腸道肉芽腫性疾病治療難度較大，目前文獻報道多采用生物制劑如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抗體英夫利西單抗、阿達木單抗以及抗IL-12/IL-23等治療，但因病例數較少，療效尚不明確[14]，也有學者提出口服免疫球蛋白、糞菌移植等治療，目前尚缺乏有效數據支持。

二、CGD

CGD是一種少見的遺傳性免疫缺陷性疾病，美國新生兒發病率約為0.5/10萬，多為X連鎖隱性遺傳，少數為常染色體隱性遺傳。其發病機制為CYBB基因突變導致還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶缺陷，使中性粒細胞不能產生過氧化物，導致吞噬細胞不能殺傷過氧化物酶陽性的細菌和真菌，從而引起嚴重感染。CGD的診斷主要依靠流式細胞術中性粒細胞呼吸爆發實驗和基因分析[15]。

1. 臨床表現：CGD多為幼年發病，平均確診年齡為3～5歲。常見臨床表現為反復發作的細菌和(或)真菌感染；累及肝臟者亦不少見，常表現為反復發作的肝膿腫，常見病原體為金黃色葡萄球菌，膿腫常為多發且病程較長[16]。部分患者由于膿腫反復發作引起肝臟小血管損傷而進展為非肝硬化性門靜脈高壓，患者出現血小板減少時應警惕該情況可能。由于抗菌藥物的預防性使用，CGD患者10歲以后感染性疾病的發生率下降，但炎癥性疾病的發生率隨之明顯上升，約80%的患者有消化系統表現，X連鎖隱性遺傳者消化系統癥狀發生率明顯高于常染色體隱性遺傳者，常見癥狀包括非感染性腹瀉、口腔潰瘍、肛瘺、腹痛等。部分患者有酷似IBD的臨床表現，如慢性反復發作的腹瀉、肛裂、直腸旁膿腫、腸梗阻等[17]。部分CGD患者(不論是否存在結腸炎)體內可檢出高水平的CD相關抗微生物抗體[18]，推測其機制可能為機體長期反復暴露于微生物感染，導致炎癥反應調節異常。

2. 內鏡表現：CGD的內鏡表現無特異性，輕者可表現為黏膜發紅，嚴重者可有深潰瘍形成，病變多為非連續性。部分患者結腸鏡下可見酷似IBD的表現如腸腔狹窄、腸壁增厚、鋪路石樣改變、瘺管、全結腸炎、黏膜脆性增加、假性息肉、出血等。

3. 病理表現：CGD相關腸炎酷似IBD的病理表現包括透壁性急慢性炎性細胞浸潤、肉芽腫形成(多位于肌層)、黏膜下水腫和隱窩膿腫；區別于IBD的病理表現為黏膜固有層中性粒細胞缺乏、嗜酸性粒細胞增多、嗜酸性粒細胞隱窩炎、富含色素的巨噬細胞浸潤等[19]。

4. 鑒別診斷：CGD需與CD鑒別，主要依賴于病理學檢查和基因分析。CGD患者可能檢測到X連鎖隱性遺傳的CYBB基因突變或常染色體隱性遺傳的CYBA、NCF1、NCF2、NCF4等基因突變[7]。

5. 治療：由于病例數較少且尚無相關指南，CGD相關胃腸道炎癥的治療大部分為經驗性治療，感染發作時應予覆蓋細菌和真菌的廣譜藥物。內鏡活檢明確有肉芽腫形成者推薦使用糖皮質激素，但停藥后易復發[19]，也可考慮其他非激素類藥物，如5-氨基水楊酸、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環孢素、TNF-α抗體等。部分學者推薦使用粒細胞集落刺激因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等[20]。有條件的患者可考慮骨髓移植。反復發作、內科治療無法控制的結腸炎可考慮外科手術治療。肝膿腫患者應予廣譜抗菌藥物聯合糖皮質激素治療[21]，必要時采取外科引流。

三、結語

綜上所述，PIDDs尤其是CVID和CGD常合并消化系統表現，最常見的是急慢性感染以及類IBD表現，由于疾病表現復雜且臨床罕見，易發生漏診、誤診。當患者出現反復發作的感染，臨床或組織病理學表現不符合典型胃腸道疾病，或常規治療效果較差，應懷疑PIDDs可能，需進一步行免疫學檢查或基因檢測。早期診斷和早期治療可防止反復組織損傷導致不可逆性器官損害，從而降低病死率。對于大部分PIDDs患者，輸注免疫球蛋白和抗感染治療并不能阻止疾病本身進展，免疫調節治療甚至骨髓移植可能是最終解決方案。