藥學綜合實驗“5-氰尿嘧啶膠囊劑的制備與質(zhì)量評價”教學設計

滿雪玉，令狐浪，吳 迪，焦 雪，袁澤利

（遵義醫(yī)科大學藥學國家級實驗教學示范中心，貴州 遵義 563000）

藥學綜合實驗是我校為藥學相關(guān)專業(yè)高年級本科學生開設的一門綜合實驗課程，其目的是將藥物化學、藥物分析、藥物制劑及藥理學的內(nèi)容串聯(lián)起來，模擬新藥研發(fā)全過程，使學生了解創(chuàng)新藥物研發(fā)流程，形成一定的科研思想，鍛煉查閱文獻和實驗操作水平，提高學生的綜合素質(zhì)及創(chuàng)新能力[1]。為切實落實本院“科教融合、協(xié)同創(chuàng)新”的教學理念，發(fā)揮科研對實驗教學的引領(lǐng)作用，促進實驗教學與科研的良性促動關(guān)系，藥學實驗教學示范中心經(jīng)過多次討論和多方論證，選擇以本院袁澤利教授的專利[2]為合成方法獲得5-氰尿嘧啶原料藥，其合成路線簡單，可操作性強。5-氰尿嘧啶綜合實驗以新藥研發(fā)為主線，圍繞化學藥物的產(chǎn)品研發(fā)、原料藥與制劑的質(zhì)量分析、劑型制備及原料藥活性檢測開展實驗，可以提高學生查閱文獻能力、動手能力、解決問題能力。筆者將闡述5-氰尿嘧啶綜合實驗的實驗之一“硬膠囊劑的制備與質(zhì)量評價”實驗的教學設計。

1 基本情況介紹

5-氰尿嘧啶綜合實驗授課時間是藥學、制藥工程、藥劑專業(yè)為大三下學期，臨床藥學專業(yè)為大四下學期，集中安排兩周時間進行實驗。此階段學生已經(jīng)完成藥物化學、藥物分析、藥理學及藥劑學課程的學習，具備了綜合分析解決藥物合成、原料藥質(zhì)量分析、活性檢測、劑型制備及質(zhì)量檢查等藥學相關(guān)問題的能力。5-氰尿嘧啶藥學綜合實驗一共包括4個主要內(nèi)容，分別是5-氰尿嘧啶的合成、純化，原料藥的質(zhì)量分析，制劑的制備及質(zhì)量評價，藥物活性檢測，其中制劑的制備及質(zhì)量評價實驗為12學時，分兩次授課，每次課6學時，每班10人左右，每小組 1～2人。

2 教材分析

為切實落實科研反哺教學和因材施教的方針，本實驗教材沒有選取現(xiàn)有的在售教材，而是自編教材。教材以本校教師的專利為合成方法得到的5-氰尿嘧啶為基礎(chǔ)，5-氰尿嘧啶是一種化學合成具有抑制嘧啶分解代謝活動的藥物，由于其結(jié)構(gòu)中的嘧啶酮與磷酸二酯酶抑制劑具有相似的結(jié)構(gòu)，在強心藥方面也具有一定的潛在應用價值。根據(jù)相關(guān)知識與本校的實驗條件，同時考慮到藥學綜合實驗教學一定要與前期開設的所有實驗包括基礎(chǔ)性實驗、綜合性實驗及設計性實驗有所區(qū)別，在此基礎(chǔ)上，設計5-氰尿嘧啶質(zhì)量分析、制劑的制備與質(zhì)量評價、藥物活性檢測等實驗內(nèi)容。實驗內(nèi)容全面、完整，覆蓋了新藥研發(fā)過程大部分知識點，同進很好地融會貫通了各專業(yè)課的知識，在很大程度上提高了學生綜合運用藥學相關(guān)知識的能力。

固體制劑在所有藥物制劑中所占比例高達70%，而膠囊劑是固體制劑中除片劑外最重要最常見的一種劑型[3]，此實驗項目貼近生活生產(chǎn)實際。通過手工制備硬膠囊劑并對其進行質(zhì)量評價，使學生鞏固顆粒劑的制備，學習和掌握硬膠囊劑的制備過程以及硬膠囊劑的質(zhì)量評價內(nèi)容和方法。

3 教學目標

根據(jù)人才培養(yǎng)方案、課程教學大綱，同時結(jié)合學生實際情況，制訂了本次實驗的三維目標及和重點、難點。

知識目標：能合理選擇藥用輔料的種類及用量；掌握硬膠囊劑的制備過程及手工填充硬膠囊的方法；掌握硬膠囊劑的質(zhì)量評價內(nèi)容和方法。技能目標：熟練制軟材并制粒；能使用手工膠囊充填板充填藥物；掌握檢測硬膠囊劑裝量差異的方法；會操作升降式崩解儀并合理判定崩解。素質(zhì)目標：具有認真嚴謹?shù)膶W習態(tài)度；具有科學的思維方法和良好的職業(yè)道德；熟悉創(chuàng)新藥物研發(fā)的全過程。

重點：手工填充硬膠囊的方法；硬膠囊劑質(zhì)量評價內(nèi)容和方法。難點：填充物料的制備；硬膠囊劑的充填。

4 教學過程

4.1 課前準備階段

教師提前布置課前學習任務，學生自行查閱文獻，設計實驗方案，并與授課教師討論實驗方案的可行性并確定最終的實施方案。通過文獻查閱，學生對硬膠囊的制備過程和質(zhì)量評價內(nèi)容有了一定程度的了解。實驗所需試劑耗材，統(tǒng)一存放實驗室某個地方，且多種多樣，如黏合劑有吡咯烷酮乙醇溶液、淀粉漿，稀釋劑有淀粉、糊精等，同時，還有多種潤濕劑、潤滑劑等，但不會提供5-氰尿嘧啶原料藥，學生必須使用在之前的實驗課上自己合成得到的樣品，所以要求學生需在前面的實驗課堂上合成得到足夠多合格的5-氰尿嘧啶原料藥，以便滿足在制作膠囊和后續(xù)實驗課上使用。實驗過程中學生可根據(jù)實驗需要自行選擇合適的試劑與耗材，以培養(yǎng)學生自主實驗的能力，為畢業(yè)實習和提升科研能力打下良好的基礎(chǔ)。

4.2 實施過程

第一次實驗課上，指導教師先通過PPT講解實驗規(guī)則、注意事項，演示通過手工膠囊板充填膠囊的方法，講解時間大概為40分鐘，學生的實驗任務是必須制備出足量的硬膠囊以用于質(zhì)量檢查。第二次實驗課上，指導教師演示升降式崩解儀的使用方法，所用時間約20分鐘，學生的實驗任務是檢查自己所制膠囊是否合格，包括外觀、崩解時限、裝量差異。

在整個實驗過程中，強調(diào)學生自主實驗，淡化教師的指導作用。實驗指導教師主要負責供應材料和安全等問題，不過也不能太高估學生的水平，必要時需要演示或者點評，比如制備填充物料時，雖然在藥劑學的實驗里已經(jīng)學過制軟材，但很多學生對軟材的標準“輕握成團，輕壓即散”把控不好，導致制成的顆粒要么粉末很多要么成長條，但通過幾次練習之后，學生都能制得合格的顆粒。在測定硬膠囊的崩解時限時，大部分學生會按照《中國藥典》2015年版[4]的方法配制溶液，有些學生考慮到人體胃液在不同的時段如餐前、餐后等有一定的波動范圍，所以可以讓學生在pH為1.5～3.0范圍內(nèi)取幾個不同的值進行測定，以考察pH值對崩解時間的影響程度。不同的學生對崩解有不同的理解，很多學生會將崩解理解為所有的材料都必須通過篩網(wǎng)，事實上應該是若只剩下破碎的膠囊殼而內(nèi)容物全部通過篩網(wǎng)即可認為已完全崩解。所以在檢測崩解時限時可通過真實的實驗現(xiàn)象向?qū)W生講解何為崩解。

實驗過程中教師還需觀察學生的操作細節(jié)，比如一些學生在裝膠囊和檢測裝量差異時，會忘記戴手套，一些會將膠囊帽或制好的膠囊直接放置在實驗臺上。為規(guī)范學生的實驗操作，指導教師需加強巡視，同時，還需加強與學生的溝通交流，可討論不同劑型和不同輔料的特點、硬膠囊內(nèi)容物的形式等，使學生回憶藥劑學方面的知識。實驗結(jié)束后，授課教師先檢查學生的原始記錄，看所制膠囊是否符合硬膠囊劑的質(zhì)量要求，然后和學生一起分析實驗過程中出現(xiàn)的問題，最后進行總結(jié)。

5 展望

學生通過學習5-氰尿嘧啶綜合實驗，綜合運用藥物化學、藥物分析、藥劑學和藥理學等學科的相關(guān)知識，對創(chuàng)新藥物的研發(fā)過程形成比較全面的認識，提高學生的實驗操作能力、科研能力。

藥學綜合實驗自開設以來取得了良好的效果，但仍有一些問題值得我們思考和解決。首先，5-氰尿嘧啶綜合實驗是一個綜合性實驗，對學生尤其是指導教師有更高的要求，因為要求教師具備將各門知識有機聯(lián)系綜合運用的能力，同時也需要有更強的責任心，才能在學生實驗過程中及時給予指導。藥學綜合實驗要求學生將前期所學的藥學專業(yè)知識和技能快速準確地提取出來并投入實驗，還要及時與指導教師進行有效溝通，充分調(diào)動學生和教師的積極性，如此一來，才能將該門實驗課程開展得更好。此外，藥學綜合實驗不僅僅局限于化學藥物，若有相應的條件，可同時開設化學藥物和中藥兩個方面的綜合實驗，讓學生的實驗綜合能力得到更全面的鍛煉和提升。