TGFBR3錯義突變與先天性心臟病遺傳關聯性研究

呂 昕 王紅艷, 張 斌

世界范圍內平均每1 000個新生兒中有9個先天性心臟病(CHD)患兒[1]。CHD也是中國最常見的出生缺陷疾病之一，根據《中國出生缺陷防治報告(2012年)》，2011年CHD在中國的發生率為4.1%。

上皮-間充質轉化(EMT)是心臟發育中一個重要環節，其對心臟瓣膜的形成、心臟心房和心室的間隔、心肌的生長和冠狀動脈血管的形成均非常重要[2]。例如，心內膜細胞的EMT過程產生心臟瓣膜前體細胞，參與瓣膜的形成[3-5];心外膜細胞通過EMT過程，參與心肌細胞譜系的發生，參與心肌生長、冠狀動脈血管生成以及心臟間質細胞的生成[6-8]。

轉化生長因子β(TGF-β)信號通路在心臟發育的EMT過程中起著重要作用[9-11]。TGF-β有TGFBR1、TGFBR2和TGFBR3共3個受體。TGFBR3又稱β-glycan。TGFBR3可通過胞內域與TGFBR1或TGFBR2形成蛋白復合物，抑制TGF-β信號通路活性[12]。TGFBR3胞外域包含兩個與TGF-β配體具有很高的親和性的結合域[13-15]。TGFBR3胞外域可以被細胞膜表面的蛋白酶切割釋放到基質與基質中的TGF-β結合，從而減少TGF-β與TGFBR1/2的結合，拮抗TGF-β的作用[16]。TGFBR3是參與心臟發育和先天性心臟病發生的重要基因。TGFBR3純合敲除小鼠在胚胎期13.5 d時呈現冠狀動脈血管發育異常，在胚胎期14 d時冠狀動脈血管形成失敗，最終在14.5 d時小鼠死亡，這一時間正是有功能的冠狀動脈血管對心臟發育和胚胎發育起作用的時間[17]。但是，目前關于TGFBR3在人類CHD中的作用尚未見報道。本研究旨在尋找CHD疾病特異性的TGFBR3基因突變位點，并初步驗證其對基因功能的影響。

1 方法

1.1 倫理 本研究經過復旦大學生命科學學院倫理委員會批準[倫研批第(216)號]。研究對象的臨床信息及血液樣本采集均獲得父母或監護人的書面知情同意，并嚴格遵守赫爾辛基宣言的各項規定。……