近年上市的部分靶向抗癌新藥及其作用機制概況

劉任　李偉　劉玲

【摘 要】惡性腫瘤是一類對人危害非常大的疾病，近年發病率顯著上升。傳統化療藥物雖然對腫瘤細胞有殺滅作用，但是由于同時殺滅正常細胞，副作用很大，患者較難耐受。近年來開發出來一系列靶向治療惡性腫瘤的新藥，由于其針對腫瘤細胞，副作用小，并能顯著延長患者的無進展生存期，為惡性腫瘤的治療提供了新的方法。因此，本文對于近幾年國內及國外上市的部分靶向抗腫瘤藥物及其作用機制做一綜述，并對其主要適應癥作一簡單介紹。

【關鍵詞】奧拉帕尼;依那德尼;文尼克拉;艾代拉里斯;阿貝克利布;維莫德吉;伏立諾他

中圖分類號： R96文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2019）33-0216-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.33.106

Overview of Some New Targeted Anti-cancer Drugs Listed in Recent Years and Their Mechanism

LIU Ren LI Wei LIU Ling

（Sichuan Vocational College of Health Rehabilitation，Zigong Sichuan 643000，China）

【Abstract】Malignant neoplasm is a kind of disease that is very harmful to people.The incidence rate has increased significantly in recent years.Although traditional chemotherapeutic drugs have killing effects on tumor cells，they kill normal cells at the same time，the side effects are very large and the patients are more difficult to tolerate.In recent years，a series of new drugs for the treatment of malignant tumors have been developed.They kill tumor cells only and can significantly prolong the patients non-progressive survival period.They provide new methods for the treatment of malignant tumors.Therefore，this paper reviews some targeted antitumor drugs and their mechanism of action that have been listed in China and abroad in recent years，and briefly introduces their main indications.

【Key words】Olaparib;Enasidenib;Idelalisib;Venetoclax;Abemaciclib;Vismodegib;Vorinostat

惡性腫瘤是一類對于人類的健康威脅非常大的疾病。藥物治療方面，20世紀60年代便有烷化劑，抗代謝藥等化療藥物。該類藥物的作用機制為破壞細胞的DNA，或者對抗DNA合成中所必需的嘌呤堿、嘧啶堿的代謝。由于正常細胞和腫瘤細胞在DNA合成代謝上無顯著區別，因此該類傳統化療藥物對于正常細胞也有殺滅作用，造成非常大的不良反應。近年來，一系列靶向藥物的上市為抗腫瘤藥物的重大突破，尤其以21世紀初伊馬替尼的上市最具代表性。該類藥物僅對腫瘤細胞有細胞毒作用，而對正常細胞無明顯損傷。本文對近幾年國內外上市的新的靶向藥物作簡單的綜述，并對其作用機制，適應癥作簡單的介紹。

1 奧拉帕尼

卵巢癌是女性一種常見的惡性腫瘤，預后不良。五年生存率較低，多年來一直通過傳統的化療來進行治療，副作用大。近年研究表明，卵巢癌，乳腺癌患者常伴隨BRCA基因突變。

BRCA基因即乳腺癌易感基因，包括BRCA1及BRCA2，該基因表達產物的主要功能為修復損傷的DNA。一旦該基因發生突變，損傷的基因可能不會被修復，造成了細胞的癌變。研究發現，BRCA基因和卵巢癌，乳腺癌發生具有較高的相關性。

PARP即多聚ADP核糖聚合酶，分為PARP1、PARP2、PARP3三個亞型。和BRCA基因表達產物的功能相同，PRAP同樣能夠修復損傷的DNA。正常細胞中，存在著BRCA和PARP兩種修復損傷DNA的途徑。但是，由于部分卵巢癌，乳腺癌患者存在著BRCA基因突變，修復DNA只有PARP一種途徑[1]。這樣，對于存在BRCA基因突變的乳腺癌患者，應用細胞毒類的化療藥物同時應用PARP抑制劑，會使腫瘤細胞DNA修復功能受到徹底的抑制，從而導致腫瘤細胞的凋亡。

奧拉帕尼為一種PARP抑制劑，該藥的上市根本改變了卵巢癌沒有靶向藥物治療的現狀，顯著延長了患者的生存期，為近年卵巢癌治療方面上市的重磅新藥。同類藥物還有魯拉帕利、盧卡帕尼、尼拉帕利等。其作用機制類似于奧拉帕尼，將來在臨床中有望得到廣泛的應用。目前奧拉帕尼已在國內上市。

2 依那德尼、依氟尼布

神經膠質瘤為神經系統常見的惡性腫瘤，惡性程度較高，在顱內腫瘤中占有非常高的比例。急性髓細胞性白血病是一種造血系統的惡性疾病。老年人的發病率是青年人的十倍，隨著年齡的增長發病率顯著增加，男性多于女性。近年研究發現，約10%AML患者出現異檸檬酸脫氫酶（IDH）基因突變，而大約30%的神經膠質瘤患者出現IDH突變。此外，研究發現IDH基因突變還和骨肉瘤，直腸癌等許多惡性腫瘤有明顯的相關性。

IDH為三羧酸循環中關鍵的限速酶之一，分為IDH1、IDH2兩種亞型。其主要功能是催化異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸（α-KG）。該酶突變后會催化異檸檬酸轉化為2-羥戊二酸（2-HG），導致細胞內2-HG的含量明顯升高。2-HG和2-KG的結構相似，可以抑制α-KG依賴的雙加氧酶。雙加氧酶包括脯氨酰羥化酶（PDH）、DNA去甲基化酶、組蛋白去甲基化酶等。這些酶在基因表達調控，細胞增殖分化方面起到重要作用。其被抑制會導致DNA和組蛋白的甲基化，使表觀遺傳學方面發生一系列改變，導致細胞的惡變[2]。

依那德尼作為突變型IDH2抑制劑，可使IDH2突變的急性髓細胞性白血病患者病情得到顯著緩解。依氟尼布為突變型IDH1抑制劑，主要用于IDH1突變的急性髓細胞性白血病。兩藥為近年來治療急性髓細胞性白血病及神經膠質瘤的新突破。

3 文尼克拉

慢性淋巴細胞性白血病是一種原發于造血組織的惡性血液系統疾病。老年人多發，是成人白血病中最常見的類型之一。已成為威脅老年人健康的嚴重疾病。研究表明，慢性淋巴細胞性白血病細胞內，會出現B細胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）表達上調。該上調成為CLL患者預后不良的標志之一。

BCL-2家族包括多種蛋白，分為促凋亡蛋白和抑凋亡蛋白。促凋亡蛋白包括BAX、BAK。BH3結構蛋白。抑凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL、BCL-W等。正常情況下，BAX、BAK形成復合物后活化，通過線粒體外膜透化作用而激活線粒體凋亡途徑。BCL-2可以和BAX、BAK發生結合，觸發線粒體外膜透化作用，活化半胱氨酰天冬氨酸酶，從而抑制細胞的凋亡[3]。

文尼克拉為近年來上市的首個BCl-2抑制劑，其對BCL-2蛋白具有高度的選擇性。對于高表達BCL-2蛋白的腫瘤細胞有著較強的細胞毒作用，而對其他細胞則無影響。因此，文尼克拉預計在今后十年內成為治療高表達BCL-2蛋白的慢性淋巴細胞性白血病患者的一線用藥。

4 艾代拉里斯

彌漫大B細胞淋巴瘤是一種非霍奇金淋巴瘤，約占非霍奇金淋巴瘤總數的35%，是非霍奇金淋巴瘤中最常見的亞型。該腫瘤細胞多數為CD20陽性，因此可以用利妥昔單抗治療。近年發現其他的發病機制。PI3K即磷脂酰肌醇-3，分為PI3K I，PI3K II，PI3K III三個亞型。PI3K I催化亞基包括α、β、δ三個亞基。在許多腫瘤細胞中均發現PI3K被過度激活[4]。PTEN為PI3K的抑制因子，研究發現在許多GCB型患者存在著PTEN基因的缺失。這可能是GCB型淋巴瘤中PI3K被過度激活的原因。

磷脂酰肌醇3-激酶，蛋白激酶B，雷帕霉素靶蛋白通路，即PI3K-AKT-mTOR信號通路是一種非常重要的信號通路，在細胞增殖方面起到重要角色，現在普遍認為該通路的激活和癌細胞的存活密切相關，抑制住該通路則能明顯抑制癌細胞的增殖。該通路目前藥物治療方面有抑制三個靶點方面的藥物，包括抑制PI3Kδ的艾代拉里斯，抑制mTOR的雷帕霉素等。

艾代拉里斯為選擇性PI3Kδ抑制劑，對于PI3Kδ高度激活的淋巴瘤細胞有著較強的細胞毒作用。今后有望成為聯合利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤的一線藥物。

5 阿貝克利布

乳腺癌是一種嚴重威脅女性健康的疾病，近年發病率明顯升高。近年研究發現，乳腺癌細胞上面可能表達三種受體，雌激素受體（ER），孕激素受體（PR），人表皮生長因子受體-2（HER-2），相應的配體分別是雌激素，孕激素，表皮生長因子。這些配體和受體結合，能促進乳腺癌細胞增殖。ER、PR陽性，HER-2陰性的乳腺癌患者用曲妥珠單抗治療無效。

周期蛋白依賴性激酶（CDK）是存在于哺乳動物細胞中的一種重要的激酶，細胞的增殖受其嚴格的調控。在ER陽性的乳腺癌細胞中，CDK分子能夠使視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，導致轉錄因子E2F和Rb分離。轉錄因子E2F激活下游細胞信號通路，最終導致細胞從G1期進入S期[5]。

阿貝克利布為近年上市的為數不多的CDK分子抑制劑，能夠抑制CDK分子的活性，從而使上述過程不能向下進行，從而導致細胞的凋亡。臨床上主要和氟維司群聯合用于治療PR、ER陽性，HER-2陰性的乳腺癌患者，今后有望成為治療此種類型乳腺癌的一線藥物。

6 維莫德吉

基底細胞癌是一種皮膚科常見的腫瘤，老年人發病率較高。主要好發于日光照射的部位，病因不清，目前治療以切除為主，但手術治療后會留下瘢痕及并發癥，因此現在正在不斷尋找藥物治療的辦法。

刺猬蛋白（Hh）信號通路是夠控制胚胎的發育重要的信號通路。Hh信號通路受Patched（PTCH）受體和潤滑蛋白（SMO）的控制，SMO能激活Hh信號通路，PTCH對SMO起抑制作用。在哺乳動物正常狀態下，Hh信號通路處于關閉狀態。研究發現，BCC患者存在著PTCH受體的缺陷，該缺陷直接導致Hh信號通路的激活，從而導致BCC的發生[6]。維莫德吉作為Hh途徑抑制劑，結合并抑制SMO，從而導致基底細胞癌癌細胞的凋亡。本藥作為一種Hh通路抑制劑，其作用靶點新穎，該通路新藥前景廣闊。

7 伏立諾他

皮膚T細胞淋巴瘤屬于非霍奇金淋巴瘤的一種，分為多種亞型。病因尚不明確，是一種極難治愈的疾病。傳統治療方法可以使用烷化劑卡莫司汀或者用光療的方法。療效不佳。

組蛋白是存在于細胞核里面的蛋白質，正常情況下，DNA分子纏繞在組蛋白上。組蛋白有多種修飾方法，如乙酰化，其是否乙酰化受到組蛋白去乙酰化酶（HDAC）的調控。組蛋白乙酰化后，可導致DNA分子不容易纏繞在組蛋白上，從而導致DNA結構松散并激活轉錄。伏立諾他作為第一種上市的HDAC抑制劑，使組蛋白乙酰化水平增加，從而導致CTCL細胞的凋亡。目前組蛋白水平的基因調控研究正在進行，在不遠將來有更多的作用于HDAC而發揮抗腫瘤作用的藥物。

總之，腫瘤治療方面近年來已經取得了較大的突破，但有些問題如靶向藥物的耐藥性等問題仍然沒有解決。但是，隨著腫瘤細胞內復雜的信號通路的闡明以及新的治療靶點的發現，相信將有越來越多的靶向治療新藥進入今后的腫瘤藥物市場，為廣大腫瘤患者帶來新的福音。

【參考文獻】

[1]Scott CL，Swisher EM，Kaufmann SH.Poly（ADP-ribose） polymerase inhibitors：Recent advances and future development[J].J Clin Oncol，2015，33（12）：1397-1406.

[2]Cairns RA，Mak TW.Oncogenic isocitrate dehydrogenase mutations：mechanisms，models，and clinical opportunities[J].Cancer Discov，2013，3（7）：730-741.

[3]LAVIK AR，ZHONG F，CHANG MJ，et al.A synthetic peptide targeting the BH4 domain of Bcl-2 induces apoptosis in multiple myeloma and follicular lymphoma cells alone or in combination with agents targeting the BH3-binding pocket of Bcl -2[J].Oncotarget，2015，6（29）：27388-27402.

[4]Kim DH，Suh J，Surh YJ，et al.Regulation of the tumor suppressor PTEN by natural anticancer compounds[J].Ann N Y Acad Sci，2017，1401（1）：136-149.

[5]Palumbo A，Lau G，Saraceni M.Abemaciclib：The Newest CDK4/6 Inhibitor for the Treatment of Breast Cancer[J].Ann Pharmacother，2019，53（2）：178-185.

[6]Frampton JE，Basset-Séguin N.Vismodegib：A Review in Advanced Basal Cell Carcinoma[J].Drugs 2018，78（11）：1145-1156.