肺癌免疫治療新進展及困惑

【摘?要】肺癌是臨床中常見惡性腫瘤，該病對患者生存質(zhì)量影響較大，死亡率高，臨床中主要采用相應(yīng)治療方式延長患者生存期，以期通過治療提升患者存活率。而免疫療法是臨床中備受認可治療措施，通過人為增強或抑制機體免疫功能達到治療疾病目的。而隨著對該治療方式研究，2018年美國免疫學家詹姆斯·艾利森和日本免疫學家本庶佑，在腫瘤免疫學研究中提出通過刺激免疫系統(tǒng)原有能力方式對抗腫瘤細胞，間免疫治療再次推向新高潮，促使免疫治療在臨床的發(fā)揮出了更大多種，而本文主要圍繞肺癌免疫治療進行探討，分析治療研究最新進展，并對研究中產(chǎn)生的困惑進行分析。

【關(guān)鍵詞】肺癌;免疫治療;免疫檢查點;生物標志物;免疫耐藥

【中圖分類號】R197.7???【文獻標識碼】A????【文章編號】1004-7484（2019）12-0089-01

前言：肺癌屬于一種疾病控制成功率低下治療方式，現(xiàn)階段，臨床中診斷該病治療尚未達到理想效果，國際癌癥研究結(jié)構(gòu)在2018年對肺癌確診后5年生存率報告進行公示，統(tǒng)計結(jié)果顯示患者生存率僅為17.7%，臨床中更加重視對有效治療方式關(guān)注與研究。而2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予學者研究的新型免疫療法，進一步彌補了傳統(tǒng)免疫治療中存在的不足，提升對患者病情控制效果，而在使用中依舊存在一定困惑，對治療方式具有一定影響，本文就此展開綜述。

一、免疫檢查點抑制劑

免疫治療一般分為主動、被動和調(diào)控三大治療方向，在免疫治療中免疫檢查點占據(jù)核心地位，其與免疫系統(tǒng)功能存在明顯聯(lián)系，具有刺激性或抑制性特征，患者機體中腫瘤會通過檢查點逃避免疫系統(tǒng)攻擊。現(xiàn)階段，被批準的免疫檢查點療法，主要通過阻斷抑制性檢查點受體和借助負反饋信號阻斷方式，增強患者的機體免疫能力，以此起到殺傷腫瘤效果。在對肺癌患者使用免疫療法進行治療中，通常可以經(jīng)治療方式分為腫瘤疫苗，細胞及細胞因子療法，以及免疫檢查點抑制劑，而被稱為共受體的檢查點則是控制免疫系統(tǒng)平衡關(guān)鍵，對免疫系統(tǒng)應(yīng)答發(fā)揮著負向調(diào)控作用，會導致腫瘤避開免疫。對患者細胞毒性研究障，最早從T細胞抗原4（CTLA-4）開始，逐漸到程序性死亡受體（PD-1）和配體（PD-L1），以及見年來研究逐漸增加淋巴細胞活化基因3（LAG3）、T細胞免疫球蛋白黏蛋白3（Tim-3）和吲哚胺2等，使得醫(yī)學領(lǐng)域免疫檢查點抑制劑方面研究成為研究重點[1]。

對免疫檢查點進行研究中，具體研內(nèi)容有多種，其中，CTLA-4伊匹單抗是通過抑制配體B7-2與CTLA-4，促使T細胞釋放細胞毒性因子達到抑制腫瘤效果，但在實際臨床應(yīng)用中療效不明顯，且單藥研究不足。研究重點集中于該療法與其他免疫療法聯(lián)合應(yīng)用中。納武利尤單抗是第一個PD-1抗體，上市時間在2014年，而我國與2018年批準上市，將該治療方式與多西他賽治療聯(lián)合使用進行化療治療后，能夠保證治療安全性和療效，利于降低疾病進展期風險。帕博麗珠單抗是PD-1另一種單抗體，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床治療中，2018年美國臨床腫瘤學會公布了對該免疫治療方式研究結(jié)果，將1274名患者作為治療對象，結(jié)果顯示患者總體生存期明顯延長，且多數(shù)患者在名義治療中獲益。阿特珠單抗是PD-L1單抗藥物，2016年開始正式使用，經(jīng)常與卡鉑和依托泊苷兩種藥物聯(lián)合使用，作為抗癌治療一線藥物，提升了藥物對患者疾病作用效果，而通過對大量相關(guān)研究匯總，2019年肺癌免疫治療最新指南中，推薦將該治療方式作為維持治療措施。德瓦魯單抗是另一種PD-L1單抗藥物，2017年ESMO公布了相關(guān)研究信息，表示在腫瘤Ⅲ期不可切除病灶后，進行放化療治療期間使用，可明顯改善患者癥狀。WCLC于2018年公布了德瓦魯單抗對患者生存期影響中，表明該藥物相比于安慰劑等，能夠延長患者生存期，甚至可降低患者死亡風險[2]。

二、免疫治療生物標志物

在對肺癌患者進行治療中，為保證治療效果，需要精準預(yù)測生物標志物，以此確定藥物作用。目前，臨床中常用幾種檢測指標，難以有效確定疾病治療效果，分析相關(guān)研究，依靠單一生物標志物難以準確判定患者病情，需要聯(lián)合多項指標進行檢測，這也是未來發(fā)展趨勢。對肺癌患者進行免疫治療期間，主要生物標志物有兩種，即PD-L1和腫瘤突變負荷（TMB），PD-L1在大量癌癥免疫治療研究中均為重點評估項目，采用給方式可有效預(yù)測相應(yīng)治療方式受益人群[3]。而TMB是近年來較為常用的生物標志物，可對腫瘤細胞攜帶突變總數(shù)進行定量反應(yīng)。從最新發(fā)布的2019NCCN指南中數(shù)據(jù)來看，高水平TMB免疫治療有效性增加已經(jīng)被多次證明。免疫治療標志物中，除PD-L1和TMB外，還包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI），該項標志物可分為高度不穩(wěn)定MSI-H、低度不穩(wěn)定（MSI-L）和穩(wěn)定（MS-S）三種，以往關(guān)于MSI主要集中于直腸癌，近年來在肺癌中開始加入MSI，但其作為治療中生物標志物還有待深入研究[4]。

三、免疫治療發(fā)展困惑

對肺癌患者實施免疫治療期間，存在的困惑主要表現(xiàn)在以下方面：

一是，免疫療效預(yù)測指標合理選擇。目前，免疫治療已經(jīng)在肺癌治療中取得了良好發(fā)展，但評價使用效果標志物選擇方面依舊存在問題。如PD-L1標志物，在表達中會受多種機制影響，如絲裂原活化蛋白酶、部分炎性細胞因子等，且不同位置和時間該標志物表達存在差異。同時當前實施的PD-L1檢測平臺、評估體系和陽性臨界值均存在爭議，導致PD-L1表達難以成為疾病治療效果評估中標準標志物。

二是，免疫治療安全性。對惡性腫瘤患者實施免疫治療主要目的，是逐漸誘導機體內(nèi)免疫細胞發(fā)揮抗腫瘤反應(yīng)，以此達到免疫治療的目的。而由于機體存在假性進展、延遲反應(yīng)、混合緩解以及超進展多種應(yīng)答方式，導致進行免疫治療患者中接近10%會表現(xiàn)為假性進展，既提高了臨床治療方案選擇難度，又會導致不良反應(yīng)和并發(fā)癥風險增加，這就導致患者使用免疫治療方式時，受多種因素影響會出現(xiàn)相應(yīng)副作用，甚至會加重患者機體負擔，影響治療效果。而該方面相關(guān)因素控制難度較大，依舊有待深入研究。

結(jié)論：近年來，在對肺癌患者進行治療中，免疫療法的應(yīng)用效果備受認可，多項相關(guān)研究均出現(xiàn)例突破性進步，其中，詹姆斯·艾利森與本庶佑提出的新型免疫療法，為進行免疫治療提供了新途徑，同時在研究中與化療等方式聯(lián)合使用，為靶向耐藥患者提供了更多選擇，提升了對病情控制效果。但其在檢測標準方面依舊存在爭議，治療方式產(chǎn)生的不良反應(yīng)得到更多關(guān)注。因此，在應(yīng)用中還不斷深入研究，借助多種方式改善治療方式對患者影響，并持續(xù)改進免疫治療作用，進一步發(fā)揮免疫治療在患者疾病控制中作用。

參考文獻

[1] 白馨雅，張金夢，孫洋，等.免疫檢查點抑制劑在晚期非小細胞肺癌綜合治療中的應(yīng)用[J].國際腫瘤學雜志，2019，46（8）：500-504.

[2] 郭寒菲，於宇，崔久嵬.以PD-1/PD-L1為靶點的肺癌免疫治療臨床研究進展[J].中國腫瘤生物治療雜志，2018，25（03）：213-220

[3] .馬杰，曾瑄，張波.非小細胞肺癌免疫治療新興生物標志物：腫瘤突變負荷及相關(guān)研究進展[J].中華病理學雜志，2019，48（12）：987-992.

[4] 傅夢姣，周建英.肺癌免疫治療標志物研究面臨的挑戰(zhàn)與展望[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2020，43（02）：87-91.

作者簡介：柏鳳云，生于1976年10月，性別：女，民族：漢族，籍貫：山東省濟南市章丘區(qū)。職務(wù)：腫瘤科護士長，職稱：主管護師，學歷本科，研究方向∶臨床護理治療應(yīng)用器具改良方面。