肺癌免疫治療新進展及困惑

【摘?要】肺癌是臨床中常見惡性腫瘤，該病對患者生存質量影響較大，死亡率高，臨床中主要采用相應治療方式延長患者生存期，以期通過治療提升患者存活率。而免疫療法是臨床中備受認可治療措施，通過人為增強或抑制機體免疫功能達到治療疾病目的。而隨著對該治療方式研究，2018年美國免疫學家詹姆斯·艾利森和日本免疫學家本庶佑，在腫瘤免疫學研究中提出通過刺激免疫系統原有能力方式對抗腫瘤細胞，間免疫治療再次推向新高潮，促使免疫治療在臨床的發揮出了更大多種，而本文主要圍繞肺癌免疫治療進行探討，分析治療研究最新進展，并對研究中產生的困惑進行分析。

【關鍵詞】肺癌;免疫治療;免疫檢查點;生物標志物;免疫耐藥

【中圖分類號】R197.7???【文獻標識碼】A????【文章編號】1004-7484（2019）12-0089-01

前言：肺癌屬于一種疾病控制成功率低下治療方式，現階段，臨床中診斷該病治療尚未達到理想效果，國際癌癥研究結構在2018年對肺癌確診后5年生存率報告進行公示，統計結果顯示患者生存率僅為17.7%，臨床中更加重視對有效治療方式關注與研究。而2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予學者研究的新型免疫療法，進一步彌補了傳統免疫治療中存在的不足，提升對患者病情控制效果，而在使用中依舊存在一定困惑，對治療方式具有一定影響，本文就此展開綜述。

一、免疫檢查點抑制劑

免疫治療一般分為主動、被動和調控三大治療方向，在免疫治療中免疫檢查點占據核心地位，其與免疫系統功能存在明顯聯系，具有刺激性或抑制性特征，患者機體中腫瘤會通過檢查點逃避免疫系統攻擊。現階段，被批準的免疫檢查點療法，主要通過阻斷抑制性檢查點受體和借助負反饋信號阻斷方式，增強患者的機體免疫能力，以此起到殺傷腫瘤效果。在對肺癌患者使用免疫療法進行治療中，通常可以經治療方式分為腫瘤疫苗，細胞及細胞因子療法，以及免疫檢查點抑制劑，而被稱為共受體的檢查點則是控制免疫系統平衡關鍵，對免疫系統應答發揮著負向調控作用，會導致腫瘤避開免疫。對患者細胞毒性研究障，最早從T細胞抗原4（CTLA-4）開始，逐漸到程序性死亡受體（PD-1）和配體（PD-L1），以及見年來研究逐漸增加淋巴細胞活化基因3（LAG3）、T細胞免疫球蛋白黏蛋白3（Tim-3）和吲哚胺2等，使得醫學領域免疫檢查點抑制劑方面研究成為研究重點[1]。

對免疫檢查點進行研究中，具體研內容有多種，其中，CTLA-4伊匹單抗是通過抑制配體B7-2與CTLA-4，促使T細胞釋放細胞毒性因子達到抑制腫瘤效果，但在實際臨床應用中療效不明顯，且單藥研究不足。研究重點集中于該療法與其他免疫療法聯合應用中。納武利尤單抗是第一個PD-1抗體，上市時間在2014年，而我國與2018年批準上市，將該治療方式與多西他賽治療聯合使用進行化療治療后，能夠保證治療安全性和療效，利于降低疾病進展期風險。帕博麗珠單抗是PD-1另一種單抗體，已經被廣泛應用于臨床治療中，2018年美國臨床腫瘤學會公布了對該免疫治療方式研究結果，將1274名患者作為治療對象，結果顯示患者總體生存期明顯延長，且多數患者在名義治療中獲益。阿特珠單抗是PD-L1單抗藥物，2016年開始正式使用，經常與卡鉑和依托泊苷兩種藥物聯合使用，作為抗癌治療一線藥物，提升了藥物對患者疾病作用效果，而通過對大量相關研究匯總，2019年肺癌免疫治療最新指南中，推薦將該治療方式作為維持治療措施。德瓦魯單抗是另一種PD-L1單抗藥物，2017年ESMO公布了相關研究信息，表示在腫瘤Ⅲ期不可切除病灶后，進行放化療治療期間使用，可明顯改善患者癥狀。WCLC于2018年公布了德瓦魯單抗對患者生存期影響中，表明該藥物相比于安慰劑等，能夠延長患者生存期，甚至可降低患者死亡風險[2]。

二、免疫治療生物標志物

在對肺癌患者進行治療中，為保證治療效果，需要精準預測生物標志物，以此確定藥物作用。目前，臨床中常用幾種檢測指標，難以有效確定疾病治療效果，分析相關研究，依靠單一生物標志物難以準確判定患者病情，需要聯合多項指標進行檢測，這也是未來發展趨勢。對肺癌患者進行免疫治療期間，主要生物標志物有兩種，即PD-L1和腫瘤突變負荷（TMB），PD-L1在大量癌癥免疫治療研究中均為重點評估項目，采用給方式可有效預測相應治療方式受益人群[3]。而TMB是近年來較為常用的生物標志物，可對腫瘤細胞攜帶突變總數進行定量反應。從最新發布的2019NCCN指南中數據來看，高水平TMB免疫治療有效性增加已經被多次證明。免疫治療標志物中，除PD-L1和TMB外，還包括微衛星不穩定（MSI），該項標志物可分為高度不穩定MSI-H、低度不穩定（MSI-L）和穩定（MS-S）三種，以往關于MSI主要集中于直腸癌，近年來在肺癌中開始加入MSI，但其作為治療中生物標志物還有待深入研究[4]。

三、免疫治療發展困惑

對肺癌患者實施免疫治療期間，存在的困惑主要表現在以下方面：

一是，免疫療效預測指標合理選擇。目前，免疫治療已經在肺癌治療中取得了良好發展，但評價使用效果標志物選擇方面依舊存在問題。如PD-L1標志物，在表達中會受多種機制影響，如絲裂原活化蛋白酶、部分炎性細胞因子等，且不同位置和時間該標志物表達存在差異。同時當前實施的PD-L1檢測平臺、評估體系和陽性臨界值均存在爭議，導致PD-L1表達難以成為疾病治療效果評估中標準標志物。

二是，免疫治療安全性。對惡性腫瘤患者實施免疫治療主要目的，是逐漸誘導機體內免疫細胞發揮抗腫瘤反應，以此達到免疫治療的目的。而由于機體存在假性進展、延遲反應、混合緩解以及超進展多種應答方式，導致進行免疫治療患者中接近10%會表現為假性進展，既提高了臨床治療方案選擇難度，又會導致不良反應和并發癥風險增加，這就導致患者使用免疫治療方式時，受多種因素影響會出現相應副作用，甚至會加重患者機體負擔，影響治療效果。而該方面相關因素控制難度較大，依舊有待深入研究。

結論：近年來，在對肺癌患者進行治療中，免疫療法的應用效果備受認可，多項相關研究均出現例突破性進步，其中，詹姆斯·艾利森與本庶佑提出的新型免疫療法，為進行免疫治療提供了新途徑，同時在研究中與化療等方式聯合使用，為靶向耐藥患者提供了更多選擇，提升了對病情控制效果。但其在檢測標準方面依舊存在爭議，治療方式產生的不良反應得到更多關注。因此，在應用中還不斷深入研究，借助多種方式改善治療方式對患者影響，并持續改進免疫治療作用，進一步發揮免疫治療在患者疾病控制中作用。

參考文獻

[1] 白馨雅，張金夢，孫洋，等.免疫檢查點抑制劑在晚期非小細胞肺癌綜合治療中的應用[J].國際腫瘤學雜志，2019，46（8）：500-504.

[2] 郭寒菲，於宇，崔久嵬.以PD-1/PD-L1為靶點的肺癌免疫治療臨床研究進展[J].中國腫瘤生物治療雜志，2018，25（03）：213-220

[3] .馬杰，曾瑄，張波.非小細胞肺癌免疫治療新興生物標志物：腫瘤突變負荷及相關研究進展[J].中華病理學雜志，2019，48（12）：987-992.

[4] 傅夢姣，周建英.肺癌免疫治療標志物研究面臨的挑戰與展望[J].中華結核和呼吸雜志，2020，43（02）：87-91.

作者簡介：柏鳳云，生于1976年10月，性別：女，民族：漢族，籍貫：山東省濟南市章丘區。職務：腫瘤科護士長，職稱：主管護師，學歷本科，研究方向∶臨床護理治療應用器具改良方面。