糖尿病周?chē)窠?jīng)病變合并睡眠呼吸暫停綜合征相關(guān)機(jī)制探討

陳曉毓 陳燕妮 劉清權(quán)

[摘要] 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是2型糖尿病（diabetes mellitus， DM）慢性并發(fā)癥之一，炎癥及氧化應(yīng)激在DPN發(fā)揮關(guān)鍵作用，其中NF-κB途徑是主要通路，其下游重要的趨化因子MCP-1水平與糖尿病神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)，而NF-κB途徑受microRNA146a的調(diào)控。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)DPN合并OSAHS患者并不少見(jiàn)，氧化應(yīng)激和炎癥是兩者的共同發(fā)病機(jī)制，探討NF-κB通路及其下游的炎性介質(zhì)在其中的作用機(jī)制，有助于發(fā)現(xiàn)潛在的抗炎方法，以更好地延緩DPN合并OSAHS患者的進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變;NF-κB;MCP-1;microRNA146a;阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1672-4062（2019）09（b）-0197-02

[Abstract] Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is one of the chronic complications of type 2 diabetes mellitus （DM）. Inflammation and oxidative stress play a key role in DPN. The NF-κB pathway is the main pathway. The downstream important chemokine MCP-1 level is associated with diabetic neuropathic pain， while the NF-κB pathway is regulated by microRNA146a. In recent years， it has been uncommon to find patients with DPN and OSAHS. Oxidative stress and inflammation are common diseases mechanisms to explore the mechanism of action of the NF-κB pathway and its downstream inflammatory mediators may help identify potential anti-inflammatory approaches to better delay progression of patients with DPN and OSAHS.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy; NF-κB; MCP-1; microRNA146a; Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）即因上呼吸道阻塞致使患者于睡眠時(shí)出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫停或（和）低通氣的情況，其可導(dǎo)致患者出現(xiàn)高碳酸血癥即低氧血癥等，并引發(fā)多種病理、生理性改變。若OSAHS患者反復(fù)出現(xiàn)低氧血癥，以促進(jìn)患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)于糖尿病合并OSAHS患者來(lái)說(shuō)，易損害其神經(jīng)功能，導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變。

1? 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變現(xiàn)狀與診斷

1.1? 糖尿病及糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的現(xiàn)狀

目前糖尿病已經(jīng)成為全球三大慢性病之一，并且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，目前我國(guó)糖尿病患病率高達(dá)11.6%。糖尿病并發(fā)癥中，糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的患病率高，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)統(tǒng)計(jì)，住院糖尿病患者中DPN的患病率為60.3%。DPN是導(dǎo)致關(guān)節(jié)脫位、畸形，下肢潰瘍、壞疽甚至截肢的主要原因。而DPN中的自主神經(jīng)病變可引起胃腸道、泌尿生殖系及心血管等癥狀，可導(dǎo)致無(wú)痛性心梗甚至猝死。伴有糖尿病神經(jīng)病變的患者死亡率明顯高于不伴神經(jīng)病變的患者[1]。

1.2? 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的診斷

DPN中以糖尿病遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性周?chē)窠?jīng)病變（distal symmetrical polyneuropathy， DSPN）最為典型和常見(jiàn)。目前中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)統(tǒng)一制定我國(guó)DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中對(duì)典型DSPN的診斷依據(jù)包括：明確DM史;診斷DM時(shí)候或診斷DM后出現(xiàn)的臨床癥狀和體征與DPN的臨床表現(xiàn)相符;有臨床癥狀（感覺(jué)異常、麻木、疼痛等）及以下5項(xiàng)（溫度覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)、針刺痛覺(jué)、壓力覺(jué)、踝反射）中1項(xiàng)異常，如果無(wú)臨床癥狀者5項(xiàng)之中2項(xiàng)異常，臨床診斷為DPN;此外需把其他病因引起的神經(jīng)病變排除在外;且根據(jù)上述檢查不能確診，需要鑒別診斷時(shí)，可行神經(jīng)肌電圖檢查。該標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)周?chē)窠?jīng)病變臨床癥狀和體征，簡(jiǎn)單易行，但是存在敏感性、特異性、可重復(fù)性的明顯缺陷。新型簡(jiǎn)易設(shè)備DPN-Check測(cè)定腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度，與傳統(tǒng)NCV測(cè)定比較，該方法診斷DPN的敏感性和特異性可達(dá)88%和94%，而且操作簡(jiǎn)便，有利于在基層推廣，目前國(guó)內(nèi)尚缺乏關(guān)于DPN-Check的研究，故該項(xiàng)目具有在我國(guó)開(kāi)展深入研究的必要性。大量研究證實(shí)小神經(jīng)纖維病變（small fiber neuropathy，SFN）在糖尿病周?chē)窠?jīng)病變中最早發(fā)生，往往在粗有髓神經(jīng)纖維病變之前，因此檢測(cè)SFN是早期診斷DPN的主要策略。DPN-Check、QST相較NCV能發(fā)現(xiàn)小神經(jīng)纖維病變，可提高診斷敏感性，應(yīng)用QST、DPN-Check對(duì)糖尿病患者進(jìn)行檢查，有利于早期診斷DPN。

2? 糖尿病周?chē)窠?jīng)病病變的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)分子

2.1? 氧化應(yīng)激和炎癥在DPN發(fā)病中起關(guān)鍵作用

糖尿病神經(jīng)病變是繼發(fā)于多種相關(guān)代謝和炎癥損傷的復(fù)雜疾病，高血糖，血脂異常和胰島素抵抗促進(jìn)蛋白激酶C（PKC），多元醇，晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE），聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）和己糖胺途徑的激活，以及胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的損失，最終導(dǎo)致線粒體功能異常和基因表達(dá)改變以及炎癥和氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)的有害影響[2]。所有這些途徑都可能通過(guò)耗盡內(nèi)源性抗氧化防御和過(guò)量產(chǎn)生活性氧（ROS）而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的氧化/亞硝化應(yīng)激[3]。氧化/亞硝化應(yīng)激可直接對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成損害，也可以激活下游多種激酶，如氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，而這些因子觸發(fā)產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括IL-1β，IL-2，IL-6，IL-8，TNF-α等，從而促進(jìn)更多的神經(jīng)細(xì)胞損傷。

2.2? NF-κB途徑及MCP-1在DPN中的作用

糖尿病神經(jīng)病變的氧化應(yīng)激和炎癥產(chǎn)生過(guò)程復(fù)雜，胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相互聯(lián)系，其中NF-κB的激活起關(guān)鍵作用。NF-κB是一種常見(jiàn)的促炎轉(zhuǎn)錄因子，在所有細(xì)胞類(lèi)型中均有發(fā)現(xiàn)，其包含5個(gè)蛋白亞基：RelA（p65），RelB，C-Rel，NF-κB1（p50及其前體分子p105）和NF-κB2（p52及其前體分子p100）。在非活化狀態(tài)下，NF-κB位于細(xì)胞質(zhì)中與抑制蛋白IκB結(jié)合。當(dāng)細(xì)胞受到應(yīng)激物刺激時(shí)，IκB迅速裂解并釋放。然后細(xì)胞質(zhì)中的游離NF-κB被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中并參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活動(dòng)，在DPN中，氧化應(yīng)激可引起IκB激酶（IKK）的激活，IKK的激活導(dǎo)致NF-κB的抑制劑IκB的磷酸化，產(chǎn)生泛素化介導(dǎo)的蛋白酶體降解，導(dǎo)致NF-κB的釋放，然后遷移到細(xì)胞核中，與基因組的κ區(qū)域結(jié)合。在其他共激活因子和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）的幫助下，NF-κB引起促炎介質(zhì)如白細(xì)胞介素-6（IL-6），腫瘤壞死因子-α（TNF-α），環(huán)氧合酶-2（COX-2），白細(xì)胞介素-1（IL-1），細(xì)胞內(nèi)粘附分子（ICAM）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的轉(zhuǎn)錄，從而引起過(guò)度炎癥反應(yīng)。MCP-1（單核細(xì)胞趨化因子-1）（即CCL2）是一種炎癥細(xì)胞趨化因子，有研究表明在糖尿病神經(jīng)病變中，MCP-1的水平升高[4]。高糖通過(guò)ROS和NF-κB途徑刺激大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中TNF-α和MCP-1的表達(dá)[5]，表明MCP-1存在于NF-κB的下游。

2.3? microRNA146a對(duì)NF-κB途徑的調(diào)節(jié)

為了防止內(nèi)在炎癥的累積帶來(lái)有害影響，人體內(nèi)存在反饋機(jī)制，NF-κB促進(jìn)炎癥的過(guò)程也受內(nèi)在反饋機(jī)制的調(diào)節(jié)。microRNAs是一類(lèi)內(nèi)源性非編碼單鏈小分子RNA，長(zhǎng)度為18-24個(gè)核苷酸。成熟的microRNAs通過(guò)與靶分子mRNA互補(bǔ)配對(duì)結(jié)合誘導(dǎo)靶mRNA的降解或翻譯抑制，從而發(fā)揮調(diào)控基因表達(dá)的功能。在microRNAs中，microRNA146a是一種新發(fā)現(xiàn)的調(diào)控因子，已被廣泛研究證實(shí)其參與急性和慢性炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，其通過(guò)抑制NF-κB而在各種免疫細(xì)胞類(lèi)型中發(fā)揮抗炎作用[6-7]。miR146a通過(guò)監(jiān)管Toll樣受體（TLR）信號(hào)和細(xì)胞因子反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)先天性免疫反應(yīng)，miR146a在TLR4信號(hào)通路中與TNF受體相關(guān)蛋白6（TRAF6）和IL-1受體相關(guān)激酶（IRAK1）兩個(gè)靶基因結(jié)合，抑制其表達(dá)，導(dǎo)致NF-κB活性減弱，抑制NF-κB信號(hào)通路下游基因表達(dá)，減少炎癥因子的產(chǎn)生，從而減少炎癥過(guò)度反應(yīng)。已有研究表明，miR146a可通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB途徑介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)來(lái)參與糖尿病神經(jīng)病變[8-9]。

3? 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的機(jī)制

OSAHS是一種臨床常見(jiàn)的累及全身各系統(tǒng)的睡眠障礙性疾病。其特征性表現(xiàn)為睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)生上呼吸道部分或完全性阻塞，導(dǎo)致氣流中斷 （呼吸暫停） 或減少 （低通氣），引起血氧飽和度下降和高碳酸血癥，最終引起多系統(tǒng)器官功能損害。對(duì)OSAHS影響的關(guān)注主要集中在慢性間歇性缺氧（CIH）的作用，NF-κB途徑已被證明存在于CIH中。在DPN患者中，OSAHS并不少見(jiàn)。最近的證據(jù)表明OSAHS和DPN之間存在聯(lián)系，在OSAHS患者中可見(jiàn)到與DPN相同的炎癥反應(yīng)物升高，如TNF-α、IL[10]，包括MCP-1。氧化應(yīng)激，神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是DPN和OSAHS的共同分子機(jī)制，在其中起關(guān)鍵作用的NF-κB途徑及其下游分子在DPN合并OSAHS的患者中是否相較于DPN非OSAHS患者更明顯被激活值得探討，有助于發(fā)現(xiàn)潛在的抗炎方法，以更好地延緩DPN合并OSAHS患者的進(jìn)展。

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（收稿日期：2019-06-19）