雌激素對早孕期妊娠結局的預測

黃帥，胡倩，李葉，周丹，張巧

(北京醫院婦產科 國家老年醫學中心，北京 100730)

早期妊娠的結局受遺傳、環境、母體內分泌及免疫等多種因素的影響，其中內分泌是非常重要的因素之一。已有大量的臨床研究致力于尋找敏感性、特異性高的生物指標來預測妊娠結局[1-2]。近年來，越來越多的研究發現雌激素水平與早孕期妊娠結局關系緊密，雌激素可能是一個好的預測妊娠結局的指標。但是由于雌激素隨孕周的增長而增長，要想預測早孕期妊娠結局，需要建立孕周特異性的參考值。本研究回顧性分析不同妊娠結局孕婦的雌激素值，以期獲得預測早孕期妊娠結局的孕周特異性雌激素參考值。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2016年9月1日至2018年8月31日就診于北京醫院婦科門診的早孕期婦女的臨床資料。

納入標準：停經5～7+6周(35～55 d)以內、在本院進行過1次以上的血清雌激素水平測定的孕婦；自然受孕；病歷資料記錄完整，包括人口學資料、病史、查體、輔助檢查、診斷及治療信息等。

排除標準：雙胎妊娠、異位妊娠及妊娠滋養細胞疾病者；使用雌、孕激素治療者。

最終共納入623例婦女，其中停經第5周(35～41 d)行雌激素檢查254例，停經第6周(42～48 d)行雌激素檢查205例，停經第7周(49～55 d)行雌激素檢查164例(若行2次及以上檢查，僅取首次檢查結果)。

二、研究方法

1. 分組方法：根據14周前超聲結果及病史，分為正常妊娠組和流產組[11～13+6周超聲檢查(頸部透明帶厚度測量)觀察到胎停育或在14周前出現胚胎停育或難免流產、不全流產、完全流產者]。分別比較停經第5周(35～41 d)、第6周(42～48 d)、第7周(49～55 d)兩組女性的血清雌二醇(E2)水平，以停經5周、6周及7周的血清E2水平作為判斷正常妊娠與流產依據，進行ROC曲線分析。

2. 激素測定：患者取早晨7～10點靜脈血，試劑及儀器均采用美國貝克曼公司UniCel DxI 800免疫分析系統。按照UniCel DxI 800免疫分析系統使用說明，每日質控，變異系數(CV)<5%，且在線室間質控，標準差指數(SDI)<1.0，變異系數比例(CVR)<1.0條件下檢測雌二醇水平。

3. 觀察指標：記錄患者年齡、月經周期、既往病史(包括亞臨床甲減、不良孕史、卵巢手術史、糖尿病史)；記錄患者雌激素檢查數值及采血時的停經天數；測定不同停經時間的激素水平。

三、統計學處理

以血清E2水平為檢驗變量，流產、正常妊娠為狀態變量，行ROC曲線分析，計算曲線下面積(AUC)并計算Youden指數(Youden指數=靈敏度+特異度-1)，以Youden指數最大點為Cut-off值，計算此點的準確性。

結 果

一、患者一般資料

本研究共納入623例婦女，其中正常妊娠組457例，流產組166例。兩組女性的年齡、月經周期長度、停經天數等比較均無顯著性差異(P>0.05)；合并癥及病史方面，兩組卵巢手術史和孕前糖尿病患病率比較亦無顯著性差異(P>0.05)；流產組的不良孕史率及妊娠期亞臨床甲減患病率顯著高于正常妊娠組(P<0.05)(表1)。

表1 兩組早孕婦女一般資料比較[(-±s)，n(%)]

二、正常妊娠組與流產組不同孕周血清E2水平比較

正常妊娠組停經5周、6周及7周的血清E2水平分別為(1 920.9±829.8)pmol/L、(2 881.0±1 417.4)pmol/L、(4 213.2±1 770.0)pmol/L；流產組停經5周、6周及7周的血清E2水平分別為(1 443.8±709.0)pmol/L、(1 387.3±683.7)pmol/L、(1 266.2±671.2)pmol/L。正常妊娠組停經5周、6周及7周的血清E2水平均顯著高于流產組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組對象不同孕周的血清E2水平比較(-±s)

三、ROC曲線分析

以血清E2水平為診斷流產標準的ROC曲線：分別以停經5周、6周及7周的血清E2數值作為判斷正常妊娠與流產依據，進行ROC曲線分析。

停經5周組曲線下面積為0.852(95%CI：0.849-0.854)，Youden指數最大為0.618，E2判斷正常妊娠和流產的最佳臨界值為1 660.7 pmol/L，此點的敏感度為0.837，特異度為0.781(圖1A)；停經6周組曲線下面積為0.961(95%CI：0.960-0.962)，Youden指數最大為0.810，E2判斷正常妊娠和流產的最佳臨界值為2 086.4 pmol/L，此點的敏感度為0.970，特異度為0.840(圖1B)；停經7周組曲線下面積為0.979(95%CI：0.978-0.980)，Youden指數最大為0.842，E2判斷正常妊娠和流產的最佳臨界值為2 501.1 pmol/L，此點的敏感度為0.952，特異度為0.890(圖1C)。

A：停經5周；B：停經6周；C：停經7周圖1 不同孕周以血清E2水平為診斷流產標準的ROC曲線

討 論

臨床上早孕期預測妊娠結局的常用指標包括：人絨毛膜促性腺激素(HCG)、E2、孕酮[1]。HCG診斷妊娠最為敏感，但個體差異大，而且在B超已證實胎停育時常常仍繼續增長，預測實用性較差[3-4]。同樣，孕酮水平在孕早期波動較大，肝臟代謝也有個體差異，因而難以保證檢測的準確性[5-6]。Yalcin等[7]比較β-HCG和孕酮水平預測14周以內妊娠結局的作用，發現β-HCG在流產組顯著低于正常妊娠組，而兩組孕酮水平差異無統計學意義，提示前者有預測價值，而孕酮無此作用。E2協調受精卵發育成存活胚胎，可能是維持早期妊娠的一個重要因素，但確切機制不明[8]。近來研究發現，早孕期E2水平可幫助預測流產[9-12]。但是在妊娠期，雌激素同樣隨著孕周的增長而增長，因此，要通過雌激素來預測早孕期妊娠結局，必須考慮到妊娠孕周，建立孕周特異的參考值。

本研究按孕周對患者進行分組，回顧性分析患者的雌激素水平情況。研究結果顯示：正常妊娠組的血清E2平均值隨孕周的增加而增長，停經5周、6周及7周分別為(1 920.9±829.8)pmol/L、(2 881.0±1 417.4)pmol/L、(4 213.2±1 770.0)pmol/L，而流產組的血清E2平均值隨孕周的增加而降低，停經5周、6周及7周的血清E2水平分別為(1 443.8±709.0)pmol/L、(1 387.3±683.7)pmol/L、(1 266.2±671.2)pmol/L；血清E2水平作為判斷正常妊娠與流產的依據時，停經5周、6周及7周的最佳臨界值隨孕周增加而增長，分別為1 660.7 pmol/L、2 086.4 pmol/L、2 501.1 pmol/L，同時曲線下面積逐漸增大，Youden指數逐漸增大，特異度逐漸增加。說明隨著孕周的增長，正常妊娠患者的雌激素水平逐漸增加，而稽留流產患者的雌激素水平增長較慢，甚至可能出現下降，所以在孕周越大時，判斷妊娠結局的準確性越高。目前缺少孕婦血清E2水平在一天內變化情況的報道，但是本院性激素的采血時間均為早上7～10點，可以一定程度上降低一天內E2水平變化帶來的影響。從研究結果中可以看到每組血清E2水平的方差是比較大的，說明血清E2水平的不穩定性，可能與孕激素一樣，影響E2水平的因素很多，比如肝臟代謝率等；但是以血清E2水平作為判斷正常妊娠與流產的依據，停經5周、6周及7周繪制的ROC曲線都有較大的曲線下面積，最佳臨界值對應的敏感性及特異性都較高，說明雌激素是較好的預測妊娠結局的指標。

本研究中，流產組的不良孕史比例顯著高于正常妊娠組，表明流產組患者的某些不利于妊娠的因素是持續性的，其雌激素水平增長趨勢也較差。甲狀腺素水平異常及血糖水平異常是引起流產的常見原因[13-15]。本研究中，流產組中甲狀腺素水平異常的比例亦顯著高于正常妊娠組(P<0.05)。但是本研究中兩組糖尿病患病率無顯著性差異，這與我們既往認知不相符，出現這樣的結果可能是(孕前)糖尿病的患病率比較低，要想得到有統計意義的結果，可能需要更大的樣本量。

盡管血清E2水平作為早孕期妊娠結局的預測指標顯示了良好的敏感性及特異性，但是若聯合孕酮、HCG及一些其它指標，將有可能獲得一個更佳的預測模型。但是，這種預測不能替代臨床及超聲對流產的診斷，這種預測的意義在于對患者進行分層管理，對于臨界值以上的孕婦可以延長隨診時間，減少焦慮，而對于臨界值以下的孕婦，需加強管理，探索改善預后的可能性。