體部立體定向放療治療周圍型非小細胞肺癌的療效觀察

周誠忠，夏炎春，夏海波，聞振宇，李定旺

(中國人民解放軍聯勤保障部隊第906醫院放療中心，浙江 寧波 315040)

肺癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅人類的健康，其中大約85%為非小細胞肺癌，在我國肺癌的病死率居所有惡性腫瘤的第1位[1-2]。放療與手術、化療是治療肺癌的最有效治療手段之一，使得一部分由于存在無法耐受手術的基礎疾病或高齡拒絕手術治療的非小細胞肺癌患者有得到根治的可能。對于晚期病例，放療能夠改善患者的生活質量，起到滿意的姑息治療效果。近年來隨著放療技術的突飛猛進，立體定向放療(stereotactic body radiotherapy，SBRT)、調強放療、圖像引導放療等精準放療已廣泛應用于肺癌的治療，SBRT是利用立體定向裝置和計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)等影像設備，針對腫瘤治療靶區實施高劑量低分割摧毀式的精準放療，靶區劑量集中，靶區外劑量跌落迅速使周圍正常組織損傷更小，克服了以往因照射劑量受正常組織劑量的限制導致局部控制率低和放射不良反應大的缺點。本研究收集并分析了41例接受SBRT治療的周圍型非小細胞肺癌患者的近期療效和不良反應，評價SBRT治療非小細胞肺癌的安全性和有效性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2011年1月至2016年2月我科收治的拒絕手術或因基礎疾病不能耐受手術的41例經病理學或細胞學確診的周圍型非小細胞肺癌患者，其中男25例，女性16例，年齡37～83歲，中位年齡53歲。病理類型：鱗癌19例，腺癌22例。腫瘤直徑1～5 cm 24例，直徑>5 cm 17例。按國際抗癌聯盟推薦的TNM分期標準評定分期[3]，Ⅰa期7例，Ⅰb期8例，Ⅱa期10例，Ⅱb期10例，Ⅲa期6例。分期檢查包括胸部、上腹部增強CT、腦MRI、腹部超聲、全身骨發射型CT，必要時行全身正電子發射計算機斷層顯像-計算機斷層掃描(PET-CT)，并且KPS評分>60分或體力ECOG評分=0～1分，無嚴重并發癥及放療史。本研究所有患者均經多學科聯合會診推薦給予SBRT，并簽署知情同意書，獲得醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法患者仰臥于碳纖維定位床上，雙手抱肘上舉置于頭頂，體位采用真空負壓袋固定裝置，三維激光燈確定參考點坐標并標記于皮膚，標記點應盡量靠近病灶。先模擬機透視模式下觀察腫瘤的運動軌跡，后自由呼吸狀態下，螺旋增強CT以層間距3 mm連續掃描，掃描范圍從胸廓入口至肺底，包括全肺和病灶上下10～15 cm范圍，掃描完成后將數據傳輸至Philips Pinnacle 9治療計劃系統工作站。

1.3 SBRT計劃制定與實施由1名具有7 a以上放療經驗的高年資醫師進行靶區和重要器官勾畫、三維重建后，交有3 a以上工作經驗的物理師設野并制定放療計劃。參考放療前胸部CT或PET-CT結果，根據ICRU50號及62號報告的定義要求，治療計劃系統中以肺窗影像學標準可見腫瘤病灶為大體腫瘤區(GTV)，GTV外擴5 mm形成臨床靶區(CTV)，根據透視下腫瘤隨呼吸移動范圍、擺位誤差及相鄰病灶的劑量關系共同確定計劃靶體積(PTV)，一般由CTV外放3～5 mm形成PTV。在Pinnacle9放療計劃系統進行靶區勾畫，采用直線加速器6 MV-X線6～12個野共面等中心照射，治療計劃PTV 45～60 Gy，分割5～10次，生物等效劑量(biological equivalent dose，BED)為70.5～120.0 Gy，每天1次，每周照射5次。用治療計劃系統的劑量體積直方圖和等劑量線圖對所有計劃進行全面評估，要求處方劑量滿足95%以上PTV，90%等劑量線完全覆蓋靶區。所有計劃的大血管、大氣管、肋骨、脊髓、胸壁等危及器官的劑量限制參考美國腫瘤放療協作組(RTOG)0236號協議[4]。

1.4 計劃驗證與執行治療計劃傳入X線模擬機控制系統中對患者進行復位，透視下觀察照射野范圍是否符合治療計劃要求，否則重新定位及制定計劃。若計劃滿意，然后再在模擬CT上進行校位，測量腫瘤中心至前后左右體表距離是否跟治療計劃系統符合。復位和校位都滿意的情況下再到加速器上進行驗證，分別于0度和90度行電子射野影像裝置驗證，完全符合臨床要求且圖象配對誤差不超過1 mm時進行放療，每次治療前均按以上要求進行嚴格復位及位置驗證。

1.5 隨訪及評價標準治療期間密切觀察患者肺、食管等早期放射反應，每周復查血常規。放療結束后每1～3個月隨訪1次，分別進行增強CT或PET-CT掃描評估近期療效，2 a后每6個月復查，隨訪至2017年1月20日，隨訪時間9～36個月(中位隨訪時間18個月)，隨訪率100%。近期療效采用實體瘤近期療效評價標準RECIST 1.1，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，以CR+PR計算總有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。根據RTOG的急性放射性損傷分級標準[4]，急性放射性損傷是指治療開始至治療3個月內出現的放射反應，分0～Ⅳ級。

1.6 統計學處理采用SPSS 19.0進行數據處理，計數資料以百分數表示，比較用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 近期療效41例患者均按計劃完成放療。放療結束1～3個月后復查胸部增強CT評價腫瘤情況，全組41例患者中，CR占36.6%(15//41)，PR占51.2%(21/41)，SD占9.8%(4/41)、PD占2.4%(1/41)，總有效率為87.8%。

2.2 不良反應放療期間的急性不良反應主要表現為骨髓抑制反應、放射性食管炎及放射性肺炎。近半數患者治療1周后表現出乏力、食欲下降等，不需要特殊藥物處理，放療結束后逐漸緩解。12例出現Ⅰ、Ⅱ級急性放射性肺炎，11例出現Ⅰ、Ⅱ級急性放射性食管炎，經糖皮質激素對癥處理后好轉，未發生嚴重的急性放射性不良反應。

2.3 近期療效影響因素腫瘤大小和BED是影響近期療效的重要因素(P均<0.05)，腫瘤直徑<5 cm的患者和BED≥100 Gy的患者有效率明顯提高(P<0.05)。見表1。

表1 近期療效的影響因素分析

2.4 遠期療效全組41例患者的1、2 a局部控制率分別為97.6%、90.2%，1、2 a總生存率分別為93.1%和87.3%。。2例患者死于腫瘤遠處轉移，沒有出現治療相關死亡。

3 討論

目前，肺癌是國內發病率和致死率最高的惡性腫瘤，手術仍是早期肺癌的標準治療方式，然而大多肺癌患者因一般狀況、年齡、心肺功能、基礎疾病等手術高危因素無法耐受手術，針對這部分肺癌患者，放療則成為重要的局部治療手段[5]。傳統常規放療分割模式的放療單次劑量小、生物學效應相應低、治療時間長，正常肺組織照射體積及受照劑量均較大，導致局部腫瘤未控和復發、轉移，治療比低。SBRT是采用外照射技術，實現精確定位、精確計劃、精確治療，分一到數次，將放療的高劑量精度投照到顱外體部腫瘤病灶上，與常規的外照射相比具有靶區小、單次劑量高、住院治療時間短的優勢，靶區與周邊正常組織之間劑量變化梯度大，射線從三維空間分布匯聚于靶區等特點。目前建議劑量分割模式的選擇主要是根據LQ模型放射生物學線性二次方程進行BED換算(，總原則推薦BED≥100 Gy。若BED分割劑量50 Gy/5次，則BED為100 Gy，目前常規分割照射總劑量50 Gy/25次，而其BED僅為60 Gy，故有效避免了長療程中腫瘤細胞的加速再增殖，符合放射生物學的原理，另外高劑量放療能激活人體的免疫功能，激活T細胞導致其大量增殖，起到殺滅腫瘤細胞的作用，臨床結果也證實了大分割放療優于常規放療。Chang等[6]對于早期可以手術的非小細胞肺癌進行SBRT與手術切除療效的比較，初步結果顯示，對于可手術的Ⅰ期非小細胞肺癌，SBRT療效優于手術，并發癥和不良反應少于手術，SBRT可能是手術外的另一選擇，該研究中SBRT組的1、2 a生存率分別為100%和95%。Hayashi等[7]在2014年報道了采用SBRT治療Ⅰ期非小細胞肺癌患者81例的臨床結果，1、2、3 a腫瘤局部控制率和總生存率分別為97.4%、95.9%、91.8%和95.1%、82.9%、69.4%。本研究41例患者均按計劃完成放療，結果顯示：全組41例患者中，CR占36.6%(15//41)，PR占51.2%(21/41)，SD占9.8%(4/41)、PD占2.4%(1/41)，總有效率為87.8%。腫瘤大小和BED是影響近期療效的重要因素(P均<0.05)，1、2 a局部控制率分別為97.6%、90.2%，1、2 a總生存率分別為93.1%和87.3%。總體上，患者生活質量改善，近期療效顯著，療效與之前研究報道結果類似。

本研究在分析SBRT治療非小細胞肺癌的療效觀察因素中，我們比較了腫瘤大小、BED、病理類型、性別和年齡對近期療效的影響，統計學分析結果顯示腫瘤大小和BED是影響近期療效的主要因素，腫瘤直徑<5 cm的患者和BED≥100 Gy的患者治療效果明顯提高，基于腫瘤大小、位置、病理類型的最佳治療劑量與分次仍無統一標準，也沒有證實最大的放射劑量，作者認為并不是放療劑量越大越好，過高劑量會導致嚴重的不良反應，但目前放療界公認將BED控制在100～150 Gy為最佳。放射性肺炎是肺癌放療劑量限制性不良反應，與放射劑量、體積相關。減小照射體積可以明顯降低放射性肺炎發生率。本研究結果顯示，急性放射性肺炎的發生率較低且程度較輕，這是因為SBRT治療中PTV明顯減小，靶區適形度高，靶區外劑量跌落迅速，受到較高照射劑量照射的正常組織如V5、V20、V30降低，從而可能使放射性肺炎的發生率減少。

綜上所述，SBRT治療周圍型非小細胞肺癌是一種安全、無創、患者耐受性高的有效治療手段，其治療時間短，放療不良反應輕微，特別適用于合并基礎疾病、老年、肺功能不佳的患者，將來有可能替代手術成為手術禁忌非小細胞肺癌患者的標準治療。對于無禁忌證的肺部小體積腫瘤，SBRT是臨床發展的一個方向，但SBRT治療肺部腫瘤的最佳適應證、最佳時間劑量分割模式、遠期療效及放療晚期不良反應等尚需要大樣本臨床隨機對照試驗進一步研究。