晚期胃癌一線SOX方案化療后替吉奧維持化療的臨床應用

華 麗,陳紹俊,陳海輝

(柳州市工人醫院腫瘤科，廣西 柳州 545005)

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率在世界范圍內位于第2位[1]。胃癌發病隱匿，大多數患者就診時已屬晚期，而臨床上50%的患者在確診時已喪失根治手術的機會，化療是主要的治療手段，且預后差。姑息化療后患者中位生存時間不足10個月[2]。目前，維持化療已應用于非小細胞肺癌、白血病、腸癌等治療中，并取得了較好療效。為改善晚期胃癌患者的預后，本研究對一線SOX方案化療后晚期胃癌患者經一線SOX方案4～6周期化療后療效評價為疾病無進展的晚期胃癌患者進行替吉奧單藥維持治療，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2014年10月至2016年8月柳州市工人醫院收治的晚期胃癌(局部進展且含有高危因素無法手術的Ⅲb期、Ⅲc期和有遠處轉移的Ⅳ期)患者56例，均經一線SOX方案4～6周期化療且療效評價為疾病無進展。所有病例經病理組織學檢查確診，并至少有1個可客觀測量病灶。56例患者根據隨機數字表法分為2組，其中維持化療組30例、對照組26例。2組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有有可比性。見表1。

1.2 治療方法2組一線SOX方案化療結束后均常規予生物免疫支持治療。維持化療組同時給予單藥替吉奧口服化療，根據體表面積計算劑量：體表面積<1.25 m2，40 mg/次；體表面積1.25～1.5 m2，50 mg/次；體表面積>1.5 m2，60 mg/次，2次/d，第1～14天，每21 d為1周期，連續用藥直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。2組均每個月查血常規、生化指標和相關腫瘤標志物，每2～3個月復查胸部CT、腹部及盆腔MRI。

1.3 隨訪及觀察指標隨訪時期截止至2018年9月，隨訪時間從入組第1天開始計算，直至死亡或最后1次隨訪時間。疾病無進展生存時間從入組第1天開始直至檢查評估疾病進展的時間。總生存時間為診斷胃癌直至死亡或最后1次隨訪時間。生存情況：記錄2組患者中位生存時間、中位疾病無進展生存時間和生存率。替吉奧不良反應：采用美國國家癌癥研究所通用不良反應評價標準NCI-CTC 4.0[3]評價并記錄。

1.4 統計學處理采用SPSS 18.0分析數據，計數資料用百分數表示，比較用χ2檢驗，生存情況采用Kaplan-Meier法及log rank檢驗分析，檢驗水準α=0.05。

表1 2組晚期胃癌患者一般臨床資料比較

2 結果

2.1 生存情況全部患者隨訪5～31個月，中位隨訪12.0個月，隨訪率100%。維持化療組：中位生存時間13.2個月，中位疾病無進展生存時間7.5個月，1、2 a生存率分別56%、28%；對照組：中位生存時間9.4個月，中位疾病無進展生存時間4.7個月，1、2 a生存率分別42%、18%。2組疾病無進展生存時間比較差異有統計學意義(P=0.030)，但總生存時間比較差異無統計學意義(P=0.115)。見圖1、2。

2.2 不良反應維持化療組替吉奧的非血液學毒性主要為手足綜合征、惡心嘔吐，均為Ⅰ、Ⅱ度；血液學毒性主要為白細胞減少、血小板減少、貧血，以Ⅰ、Ⅱ度居多，但也有部分Ⅲ～Ⅳ度。所有不良反應經對癥處理后緩解或自行緩解。無一例出現治療相關性死亡。見表2。

圖1 2組患者疾病無進展生存曲線比較

圖2 2組患者總生存曲線比較

表2 維持化療組不良反應n(%)

3 討論

晚期胃癌進展快，預后差，5年生存率<20%[4]。化療是主要的治療模式，沒有接受化療的患者生存時間為3～4個月[5]，而聯合化療后生存時間能延長3～12個月[6]。維持治療的理念，已在非小細胞肺癌、白血病及腸癌中得到較好運用，并使患者的生存獲益。但目前尚沒有循證醫學證據支持晚期胃癌進行維持化療。然而早在2002年Bramhall等[7]研究發現，采用一種金屬蛋白酶抑制劑Marimastat治療晚期胃癌，中位生存時間較安慰劑組延長了22 d，2 a生存率提高了6%，盡管沒有取得有意義的臨床獲益，但已經顯示維持治療在晚期胃癌有生存獲得延長的趨勢。Sun等[8]的研究也提示，單藥口服作為晚期胃癌的維持化療，不良反應可以耐受。國內Ⅱ期臨床研究顯示卡培他濱或替吉奧應用于晚期胃癌維持治療，有較單純觀察獲益的可能[9-10]。但維持化療并不適用于所有不經選擇的Ⅳ期患者[11]，臨床上主要還是應用于部分狀態良好的Ⅳ期和部分無法手術的Ⅲb、Ⅲc期患者[12]。

維持化療一般在一線化療后，對取得疾病控制者進行同方案或換方案維持，或是選擇原方案中所含的口服藥物或靶向藥物進行單藥持續治療，直至疾病進展。目前除了有2個Ⅱ期臨床試驗[11-12]已經證實了SOX方案作為晚期胃癌一線化療的安全性和有效性，還有一項Ⅲ期臨床試驗[13]及另一個國際多中心研究REALZ試驗[14]均認為奧沙利鉑完全可以替代順鉑在晚期胃癌治療中的地位，同時消化道毒性及骨髓抑制明顯減少。這提示SOX方案今后將會被廣泛用于晚期胃癌的一線治療中。而作為維持治療的口服藥替吉奧[15]，單藥一線治療晚期胃癌的有效率為26%～49%[16]，該藥是第3代氟尿嘧啶衍生物，不僅能延長血液和腫瘤組織中5-氟尿嘧啶藥效時間，增加抗腫瘤作用，同時還能降低消化道毒性。正是基于2007年SPIRITS2項關于替吉奧的隨機對照臨床Ⅲ期試驗在晚期胃癌治療中的療效，日本把替吉奧作為胃癌化療的一線用藥[17]。

本研究結果顯示，維持化療組中位疾病無進展生存時間較對照組明顯延長(P<0.05)，但總生存時間延長不明顯(P>0.05)。維持化療組和對照組1、2 a生存率分別為56%、28%和42%、18%。維持化療組替吉奧的非血液學毒性主要為手足綜合征、惡心嘔吐，均為Ⅰ、Ⅱ度；血液學毒性主要為白細胞減少、血小板減少、貧血，以Ⅰ、Ⅱ度居多，但也有部分Ⅲ、Ⅳ度。這與Chen等[18]的報道相似。期待大規模的Ⅲ期臨床試驗，更深入分層探討維持治療適合獲益的人群、最佳時機以及最優的誘導和維持方案，來豐富晚期胃癌維持治療的理論。尤其還需要權衡療效和藥物潛在不良反應風險，使患者獲益最大化，并減少不良反應及治療費用，只有這樣才能有效改善晚期胃癌患者的預后。