康艾注射液聯合化療及貝伐珠單抗治療非鱗非小細胞肺癌的療效及對患者免疫功能的影響

唐朝鋒

(平輿縣中心醫院腫瘤科，河南 駐馬店 463400)

目前，肺癌發病率呈逐年升高趨勢。非小細胞肺癌是肺癌中最常見的類型，占所有肺癌病例的85%以上，約75%的患者發現時已處于晚期。以鉑類為基礎的雙藥化療方案是治療晚期非小細胞肺癌的標準治療方案。貝伐珠單抗通過阻斷血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與其受體結合,能夠促使腫瘤血管正常化、減少新生血管的生成,從而發揮抗腫瘤作用[1-2]。對于非鱗非小細胞癌，貝伐珠單抗作為第1個美國食品藥品監督管理局批準的抗血管生成抑制劑，并成為迄今為止唯一獲批于一線治療晚期非小細胞肺癌適應證的藥物。國內外眾多大型臨床Ⅲ、Ⅳ期實驗充分證明其可使患者臨床生存獲益。中國國家食品藥品監督管理局于2015年7月批準貝伐珠單抗聯合卡鉑和紫杉醇用于晚期、轉移性或復發性非鱗狀上皮細胞型非小細胞癌患者的一線治療。但化療聯合貝伐珠單抗在延長患者整體生存時間、降低死亡率方面的作用仍存在局限性。康艾注射液是以人參、黃芪、苦參為主要原料研制而成的中藥復方抗腫瘤注射液，具有益氣扶正、增強機體免疫功能等作用[3]。本研究將康艾注射液聯合化療及貝伐珠單抗用于晚期非鱗非小細胞癌患者的治療，探討該方案對患者的療效、生存時間、免疫功能及生活質量等方面的影響，以期為晚期非鱗非小細胞癌治療的尋找更優方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組2014年1月至2017年1月我院收治的經病理學確診的非鱗非小細胞肺癌患者60例。患者納入標準[4]：存在可測量病灶，且經細胞學或組織學證實為非鱗非小細胞肺癌患者；臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期患者；基因檢測顯示無表皮生長因子受體驅動基因突變、無c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)基因融合患者；PS評分為0～1分；預期生存時間≥6個月。60例患者分為2組。觀察組32中，男20例，女12例；年齡46～76(60.98±5.35)歲；患病時間(6.28±2.01)a；周圍型肺癌13例，中心型肺癌19例；病理類型均為腺癌；臨床分期：Ⅲb期10例，Ⅳ期22例。對照組28例中，男18例，女10例；年齡47～77(61.56±6.43)歲；患病時間(6.31±2.22)a；周圍型肺癌11例，中心型肺癌17例；病理類型均為腺癌；臨床分期：Ⅲb患者8例，Ⅳ期患者22例。2組患者上述基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 2組患者均采用非鱗非小細胞肺癌常規化療方案順鉑聯合多西他賽進行治療：多西他賽(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號20140521、20150703、20160218，國藥準字H20020534，規格20 mg/支)75 mg·m-2靜脈滴注，第1天，維持1 h；順鉑(山東齊魯制藥有限公司，批號20140726、20150909、20160513，國藥準字H20023460，規格10 mg/支)75 mg·m-2靜脈滴注，均分為2 d連續使用，維持2～6 h，3周為1周期。貝伐珠單抗注射液(上海羅氏制藥有限公司，批號10141212、10150919、10160823，國藥準字S20100024，規格100 mg/瓶)按照15 mg·kg-1靜脈滴注，每天1次。觀察組患者在上述治療的基礎上聯合使用康艾注射液(吉林長白山制藥股份有限公司，批號20140612、20150809、20160416，國藥準字Z20026868，規格20 mL/支)進行治療，將2支康艾注射液充分混勻于250 mL質量分數5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注，于化療首日開始，每天1次，持續用藥2周。

1.2.2 療效觀察指標及其評價標準 1)取患者清晨5 mL空腹靜脈血，離心20 min(2 500 r·min-1)，取上清液，使用全自動流式細胞儀檢測患者血清中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等T細胞亞群水平，使用酶聯免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清中VEGF水平，采用凝固法檢測活化部分凝血活酶時間(partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)水平，采用全自動血常規分析儀檢測血小板(platelet，PLT)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)和血小板大細胞比率(platelet large cell ratio，P-LCR)水平[5]。上述所有操作均按照試劑盒操作說明嚴格執行。2)患者生活質量評價：采用國際專用生活質量量表對患者生活質量進行測定[6]，該量表分為生理狀況、社會家庭情況、情感情況、功能狀況等4個方面，共36個條目。3)療效評價標準[7]：治療6周期后，采用實體瘤評價標準RECIST 1.1對近期療效進行評價，分為完全緩解(CR)：腫瘤完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤縮小≥30%；病情穩定(SD)：腫瘤縮小<30%或增大<20%；病情進展(PD)：出現新病灶或腫瘤增大≥20%；以CR+PR計算總有效率。疾病無進展生存時間：自患者首次維持治療之日開始至疾病出現進展時間。4)觀察2組患者治療過程中不良反應發生情況，如惡心嘔吐、肝損害、腎損害、骨髓抑制、腹瀉、黏膜炎等。

2 結果

2.1 2組患者治療前、后血小板相關指標比較治療前，2組患者血小板(PLT)、血小板分布寬度(PDW)和血小板大細胞比率(P-LCR)比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后PLT更高，而PDW、P-LCR更低(P均<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前、后血小板相關指標比較

2.2 2組患者治療前、后VEGF水平及凝血功能相關指標比較治療前，2組患者VEGF、APTT、TT比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后VEGF、APTT、TT更低(P均<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前、后VEGF水平及凝血功能相關指標比較

2.3 2組患者治療前、后T淋巴細胞亞群比較治療前，2組患者血清中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標更優(P均<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前、后T淋巴細胞亞群比較

2.4 2組患者治療前、后生活質量評分比較治療前，2組患者生活質量評分(生理狀況、社會家庭狀況、情感情況、功能狀況)比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后生活質量評分(生理狀況、社會家庭狀況、情感情況、功能狀況)更高(P均<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前、后生活質量評分比較 分

2.5 2組患者治療效果比較觀察組治療有效率和疾病無進展生存時間均優于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表5、圖1。

表5 2組患者治療效果比較 n(%)

2.6 2組患者不良反應發生情況的比較2組不良反應發生情況比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表6。

圖1 2組患者疾病無進展生存時間比較

表6 2組患者不良反應發生情況比較 n(%)

3 討論

對于進展期無驅動基因突變的非小細胞肺癌患者，含鉑雙藥化療仍是標準一線治療方案,化療的血液毒性及長期性神經毒性嚴重影響患者生活質量。作為單克隆抗體之一，貝伐珠單抗能明顯抑制VEGF活性，阻斷細胞內該信號通路下游信號傳導，進而抑制腫瘤細胞的生長、侵襲與轉移，臨床上在非小細胞肺癌治療過程中起到了一定的作用。但聯合貝伐珠單抗僅提高了患者的疾病無進展生存時間及總生存時間，其本身也伴發了高血壓、出血、蛋白尿等不良反應。如何擴大晚期非小細胞肺癌的治療效果、最大程度抑制腫瘤惡性進展、提高患者生活質量并延長患者的生存時間，是當前臨床研究的難點及熱點。中醫理論上將化療視為熱毒攻伐，且化療藥物多會致患者發生氣血虧虛、陰津虧損、熱毒過剩等，進而出現一系列不良反應[8]。因此，調理患者氣血、糾正祛邪、營衛固本的治療手段能有效減輕化療藥物所致不良反應。康艾注射液主要成分包含有人參、黃芪、苦參素等，其中人參具復脈固脫、固本回元的治療效果，黃芪具補中益氣、益氣固表、生津生血的治療效果，而苦參素能發揮清熱燥濕的功效，對熱毒風具有較好的療效[9]。目前臨床上該藥多作為復方抗腫瘤中藥進行使用。

為了探討康艾注射液聯合常規化療及貝伐珠單抗治療非鱗非小細胞肺癌效果及對免疫功能的影響，本文以我院收治的60例非小細胞肺癌患者作為研究對象，回顧性分析其臨床病例資料，其中對照組患者應用常規化療聯合貝伐珠單抗合，而觀察組患者在此基礎上加用康艾注射液治療，結果發現：治療前，2組患者生活質量評分(生理狀況、社會家庭狀況、情感情況、功能狀況)比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后生活質量評分(生理狀況、社會家庭狀況、情感情況、功能狀況)更高(P均<0.05)。觀察組治療有效率和疾病無進展生存時間均優于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。2組不良反應發生情況比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。上述結果表明，康艾注射液聯合常規化療及貝伐珠單抗治療非鱗非小細胞肺癌，能有效改善患者生活質量和延長患者生存時間，且治療效果顯著，同時安全可靠。

相較正常人而言，惡性腫瘤患者由于腫瘤所致凝血纖溶系統紊亂而出現凝血功能異常，同時治療過程中放、化療等也會引起機體凝血功能紊亂[10]。貝伐珠單抗能損傷血管內皮細胞，使促凝因子釋放增加，進而抑制機體纖溶系統功能，致其長期保持高凝狀態甚至發生靜脈血栓。在本研究中，治療前，2組患者PLT、PDW和P-LCR比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后PLT更高，而PDW、P-LCR更低(P均<0.05)。治療前，2組患者APTT、TT比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后APTT、TT更低(P均<0.05)。該結果說明加用康艾注射液能有效改善患者凝血功能，降低不良反應，改善患者預后，也進一步說明該治療方案用于非鱗非小細胞肺癌的有效性與安全性。

腫瘤血管不僅為腫瘤組織提供豐富營養物質，同時也為其輸出大量腫瘤細胞，促進腫瘤細胞的遠處轉移。腫瘤血管形成與體內眾多細胞因子調控及腫瘤微環境的改變有關[11]。VEGF通過結合其特異性受體，激活下游信號傳導通路，致細胞因子與細胞因子大量釋放，誘導血管內皮細胞的增殖與轉移，增加血管形成，在腫瘤生長過程中發揮調控血管內皮細胞的增殖、血管構建等功能。研究表明，VEGF是當前促血管形成最強作用因子之一[12]。在本文中，治療前，2組患者VEGF比較差異無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后VEGF更低(P<0.05)。該結果表明常規化療聯合貝伐珠單抗后加用合康艾注射液，能明顯減少機體新生血管的形成，抑制腫瘤細胞的增殖與轉移，促進患者病情的恢復。

T淋巴細胞能有效穩定機體免疫內環境，起到免疫調節作用。其中CD4+是輔助性的T淋巴細胞標志，CD3+是機體細胞免疫狀態成熟T淋巴細胞標志，CD8+是抑制性T細胞的標志。相比較正常人群，惡性腫瘤患者T細胞分化抗原水平如CD4+、CD3+、CD4+/CD8+值較低。因此，檢測腫瘤患者上述指標值能對患者自身免疫水平進行準確評估[13-14]。本文研究中，治療前，2組患者血清中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。與對照組比較，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標更優(P均<0.05)。這說明加用康艾注射液能明顯提高患者免疫功能水平，改善患者病情，提高患者生存率。

綜上所述，康艾注射液聯合常規化療及貝伐珠單抗治療非鱗非小細胞肺癌，能有效改善患者凝血與免疫功能，降低VEGF水平，新生血管形成減少，具有明顯的治療效果，同時未增加不良反應發生。因此，該方案值得臨床上推廣應用。