膽管下段癌術后輔助化療的效果分析

周葉明，張孔亮，朱宏達，陸才德，華永飛

（1.寧波市醫療中心李惠利醫院東部院區 肝膽胰外科，浙江 寧波 315040；2.中國人民解放軍91715部隊衛生隊 外科，廣東 廣州 510000）

膽管下段癌指來源于胰腺上緣至十二指腸壁之間的膽管上皮細胞的惡性腫瘤，屬于壺腹周圍癌[1]，其發病率在消化道惡性腫瘤中較低，但惡性程度高，預后差。目前，根治性胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）仍是膽管下段癌可能治愈的唯一方法[2-3]。本研究回顧性分析自2016年1月至2019年1月寧波市醫療中心李惠利東部院區收治并行PD術的23例膽管下段癌患者的臨床資料，研究術后化療與未化療的療效差別，為今后該類患者的治療提供一定的臨床參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究共納入23例膽管下段癌患者，其中男16例，女7例，平均年齡67（46～88）歲。手術方式：行開腹胰十二指腸切除術17例，腹腔鏡下胰十二指腸切除術6例。病理證實均為R0切除，淋巴結轉移11例。病理分期基于美國癌癥聯合會（AJCC）的第8版TNM分期系統[4]，IIA期3例，IIB期14例，IIIA期6例。根據術后是否接受化療分為2組，其中化療組10例，未化療組13例。

1.2 病例納入和排除標準

1.2.1 納入標準：（1）行標準PD術式，術中探查未發現遠處轉移，并行淋巴結清掃，根據日本胰腺學會的胰腺癌轉移淋巴結分組，清掃范圍至少包括：胰頭周圍（第13組、第17組）；肝十二指腸韌帶（第12組）；胃周（第1～6組）；肝總動脈周圍（第8組）；腸系膜上動脈根部周圍（第14組）。（2）術后標本病理學診斷為膽總管下段腺癌。（3）達到R0切除。

1.2.2 排除標準：（1）不符合納入標準者；（2）依從性差的患者；（3）行新輔助化療的患者；（4）失訪患者。

1.3 術后化療方案

術后行輔助化療的適應證：R1/R2切除、病理證實伴淋巴結轉移或脈管癌栓，并且體力狀況（PS）評分不大于2分。在化療周期開始前，患者的粒細胞絕對計數不少于1.5×109/L，且血小板計數不少于100×109/L，肝腎功能無明顯異常。化療方案為GEMOX方案（吉西他濱1 000 mg/m2，d1，d8；奧沙利鉑130 mg/m2，d1；3周1療程），其中1例患者6個月后出現明顯骨髓抑制，停用GEMOX方案，改為S1（60 mg po bid）續行化療。兩組患者在年齡、性別、手術方式、淋巴結轉移及病理分期方面對比，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。其中4例伴淋巴結轉移患者的體力狀況較差或家屬不愿進一步治療，術后未行化療。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.4 觀察指標

觀察兩組術后生存狀況，如中位生存時間、12個月生存率、累積生存率及無復發生存率。

1.5 統計學分析

2 結果

隨訪截止到2019年2月，化療組隨訪時間1～30個月，5例死亡，5例存活；未化療組隨訪6～28個月，5例死亡，8例存活。化療組中位生存時間為21個月，未化療組中位生存時間為22個月（P＞0.05）。化療組和未化療組12個月生存率為80%（8/10）vs77%（10/13） （P＞0.05）。兩組累積生存率比較，差異無統計學意義（χ2=0.277，P＞0.05，見圖1）。化療組中位無復發生存時間為15個月，未化療組為13個月，兩組無復發生存率比較，差異無統計學意義（χ2=0.002，P＞0.05，見圖2）。

圖1 化療組（n=10）與未化療組（n=13）患者累積生存率比較

圖2 化療組（n=10）與未化療組（n=13）患者無復發生存率比較

3 討論

在西方國家，膽管下段癌發病率為（1.3～3.4）/10萬，約占所有膽管癌的20%左右[5]。其病因尚不明確，可能與原發性硬化性膽管炎、先天性膽總管囊腫、慢性膽道感染等有關[6]。首發癥狀以黃疸為多見，其次為上腹痛、乏力等。盡管目前對膽管下段癌主張多學科治療，但唯一可能治愈的方法仍是PD。有文獻報道，其術后5年總生存率（OS）低于30%，中位生存期約37個月，術后5年復發率達39%～67%[7-10]。

膽管下段癌患者術后長期預后差，因此輔助化療受到國內外的關注，但療效并不確切[11]，可能與其本身的生物學特性及早期易發生淋巴結轉移密切相關。Horgan等[12]對6 712例膽管癌根治性切除術后行輔助治療（化療、放療聯合化療）進行了薈萃分析，包括20種術后輔助治療方案，結果顯示沒有任何一種輔助治療方案有益于總體生存率的提高，但可使淋巴結轉移或R1切除的患者獲益。最近國外報道基于吉西他濱的輔助化療可以提高膽管癌術后的總體生存率，但主要有利于提高淋巴結轉移或R1/R2切除患者的生存率[13]。國內，Yang等[14]回顧性分析了105例肝外膽管癌術后患者，結論相似。本文通過回顧性分析膽管下段癌患者術后行輔助化療的療效，認為：以吉西他濱+奧沙利鉑為主要方案的輔助化療不能有效延長膽管下段癌患者術后生存時間和無復發生存時間。但本文納入的樣本數較少，均為R0切除，隨訪時間較短，化療方案較單一，膽管下段癌行術后輔助化療的遠期療效有待于病例積累及長期隨訪。

目前熱門的分子靶向治療給我們帶來新的思路，由于膽管癌的形成、生長、侵襲和轉移等過程由多種基因和信號轉導通路參與和調控，因而具有潛在的靶向性。較明確的靶點，如IDH1/2基因突變及FGFR介導的MAPK信號轉導通路取得了一定的成果[15]。分子靶向治療的有效性、安全性以及是否較傳統治療模式更具優勢有待于隨機對照試驗進一步證實。