甲狀腺髓樣癌肝轉(zhuǎn)移一例

胡楊科，王珂，吳勝東，黃靜，房炯澤，陸才德

（1寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院 外科，浙江 寧波 315000；2寧波市醫(yī)療中心李惠利東部醫(yī)院 肝膽胰肝移植外科，浙江 寧波 315000）

病例

患者女性，58歲，因“發(fā)現(xiàn)左頸部腫物1月”于2018年11月入院，既往無甲狀腺疾病家族史。體格檢查：左側(cè)甲狀腺可觸及大小約4 cm×2 cm腫塊，質(zhì)硬、邊界不清、可隨吞咽上下活動(dòng)，右葉及峽部未見明顯結(jié)節(jié)。甲狀腺B超：左側(cè)葉見一結(jié)節(jié)，TI-RADS：IVB級(jí)，大小約4.1 cm×2.3 cm，左頸部近III區(qū)見大小約1.7 cm×1.1 cm等回聲，氣管旁探及多枚淋巴結(jié)。肝膽胰B超：肝內(nèi)探及多枚高回聲，邊緣規(guī)則，未見明顯血流信號(hào)，血管瘤可能。為明確肝內(nèi)腫物性質(zhì)行腹部增強(qiáng)CT示：肝右葉占位，血管瘤考慮，肝右后葉及左內(nèi)葉多發(fā)乏血供病灶，囊腫可能，見圖1。血降鈣素測(cè)定＞2 000 pg/mL，CEA 29 μg/L，其余腫瘤標(biāo)志物及甲狀腺功能均正常。排除手術(shù)禁忌行“左側(cè)甲狀腺+峽部切除”，術(shù)中冰凍切片示：（左側(cè)甲狀腺）惡性腫瘤考慮，傾向于髓樣癌，遂行“全甲狀腺切除+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+左側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃”。術(shù)后病理報(bào)告：（左側(cè)甲狀腺）髓樣癌，周圍見少量癌結(jié)節(jié)，考慮多點(diǎn)發(fā)生髓樣癌。（左中央?yún)^(qū)）：1/4顆，（側(cè)頸區(qū)）3/10顆淋巴結(jié)陽性。免疫組化：腫瘤細(xì)胞Syn（+++）、CgA（+++）、CD56（+++）、CEA（+++）、Calcitonin（+++）、Ki-67（+）5%、CK（pan） （++）、Vimentin（+）、PTH（-）、PAX-8（-）、TTF-1（+++）、TG（-）。術(shù)后三次復(fù)查降鈣素均＞2 000 pg/mL，考慮可能存在腫瘤轉(zhuǎn)移灶，行PET-CT檢查，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位FDG輕度升高，考慮肝內(nèi)占位為轉(zhuǎn)移瘤。轉(zhuǎn)入肝膽外科行手術(shù)治療，術(shù)中見右肝VIII段有大小約4 cm、IVb段可見大小約2 cm病灶凸出肝表面，將IVb段出結(jié)節(jié)切除后送快切提示：惡性腫瘤，高度懷疑轉(zhuǎn)移，將幾處肉眼可見病灶完整切除，術(shù)中B超確定肝內(nèi)無另外轉(zhuǎn)移灶，病理回報(bào)：符合甲狀腺髓樣癌轉(zhuǎn)移，見圖2～3。術(shù)后兩周復(fù)查降鈣素及CEA均已降至正常水平。另外，基因檢測(cè)結(jié)果提示RET基因突變，位點(diǎn)位于M918T。術(shù)后服用左旋甲狀腺素片內(nèi)分泌治療聯(lián)合索拉菲尼靶向治療，隨訪至術(shù)后4月未見明顯腫瘤復(fù)發(fā)跡象。

圖1 肝內(nèi)占位增強(qiáng)CT表現(xiàn)

圖2 甲狀腺腫瘤病理（HE，×100）

討論

圖3 肝轉(zhuǎn)移瘤病理（HE，×40）

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC)起源于濾泡旁C細(xì)胞，約占甲狀腺癌的1%～5%[1]。該病起病隱匿、惡性程度高，常伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，文獻(xiàn)報(bào)道中有合并骨、脈絡(luò)膜、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例，而肝轉(zhuǎn)移患者國內(nèi)外少有文獻(xiàn)報(bào)道[2-3]。MTC臨床上可分為散發(fā)性甲狀腺髓樣癌（somatic medullary thyroid carcinoma，sMTC）和遺傳性甲狀腺髓樣癌兩大類（hereditary medullary thyroid carcinoma，hMTC)），其中約70%為sMTC。hMTC為常染色體顯性遺傳性疾病。本病例中通過對(duì)病史的詢問，并對(duì)直系親屬進(jìn)行降鈣素及甲狀腺B超的篩查，考慮為sMTC。致病機(jī)理方面，約一半的sMTC存在RET突變，突變位點(diǎn)中以M918T突變最為常見，這也符合本病例中RET突變類型，這類sMTC侵襲性較強(qiáng)，淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較常見，預(yù)后較差，但此型對(duì)藥物的反應(yīng)性相對(duì)較好[4]。目前MTC治療以根治性手術(shù)為首選，當(dāng)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)常常因轉(zhuǎn)移灶無法徹底切除，加上MTC對(duì)放療不敏感，是MTC患者死亡的主要原因。另一方面，靶向藥物研究及免疫治療是治療MTC的熱點(diǎn)。靶向藥物中，針對(duì)RET突變陽性的MTC使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如索拉菲尼、凡德它尼、卡博替尼，患者均有一定的生存獲益[5-6]。最新靶向藥物阿立替尼對(duì)RET突變，特別是對(duì)G691S、Y791F、S891A、M918T等位點(diǎn)突變的MTC有較好的腫瘤抑制作用。與大多數(shù)抑制劑不同的是，阿立替尼并不阻斷VEGFR2，這相對(duì)于其他藥物的抗血管生成特性是一個(gè)優(yōu)勢(shì)，但安全性及副作用仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)[7]。本例患者使用索拉菲尼靶向治療，目前經(jīng)過4個(gè)月的隨訪未見明顯腫瘤復(fù)發(fā)跡象。值得注意的是，由于sMTC有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能，當(dāng)存在如肝、脾、骨等可疑轉(zhuǎn)移灶時(shí)，常規(guī)檢查常常無法識(shí)別，回顧本文病例可見原發(fā)灶切除手術(shù)時(shí)已經(jīng)伴有肝轉(zhuǎn)移，但在B超及增強(qiáng)CT中特異性較低，鑒別困難，所以筆者認(rèn)為當(dāng)MTC患者存在可疑轉(zhuǎn)移灶或術(shù)后降鈣素?zé)o明顯下降時(shí)應(yīng)及時(shí)行PET-CT，以明確疾病進(jìn)展程度。另外，術(shù)后定期復(fù)查中降鈣素水平可作為一個(gè)重要的檢測(cè)復(fù)發(fā)的指標(biāo)。總的來說，當(dāng)甲狀腺髓樣癌伴有肝及其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)盡可能切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶來提高生存期，當(dāng)無法切除時(shí)靶向藥物聯(lián)合免疫治療或許可使部分患者獲益。