Terlipressin促進肝癌合并肝硬化半肝切除術(shù)后肝再生的前瞻性非隨機研究

許慶祎，王壘，張冰，梁東，曾永毅，劉景豐

（福建醫(yī)科大學孟超肝膽醫(yī)院 肝膽外科，福建 福州 350025）

原發(fā)性肝癌為我國常見的惡性腫瘤，手術(shù)切除仍然是目前首選的治療手段[1]。在我國80.12%的肝癌合并肝硬化[1]，肝硬化是肝癌發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，也是影響肝癌預后的重要因素[2-4]。肝硬化患者肝功能儲備往往不足，術(shù)后肝腎功能不全、肝腎綜合征、小肝綜合征發(fā)生率很高[3，5]。另外，肝硬化也是影響肝切除術(shù)后肝再生的危險因素[6]。

Terlipressin（特利加壓素）可選擇性收縮內(nèi)臟毛細血管，改善重要臟器灌注。系統(tǒng)綜述和Meta分析證實Terlipressin可以改善肝切除術(shù)后肝腎功能的恢復，減少肝腎綜合征的發(fā)生[7-9]。動物研究發(fā)現(xiàn)Terlipressin能有效緩解門靜脈高灌注狀態(tài)，降低門靜脈壓力，提高肝大部切除術(shù)后小體積肝存活率[10-11]。然而，Terlipressin能否改善半肝切除術(shù)后患者的肝腎功能、是否可預防肝腎綜合征、能否促進肝再生，尚未見文獻報道。因此，我們設(shè)計一項前瞻性非隨機對照實驗，觀察半肝切除術(shù)后預防性使用Terlipressin的療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

前瞻性分析福建醫(yī)科大學孟超肝膽醫(yī)院自2017年10月至2018年8月期間肝癌合并肝硬化并行半肝切除術(shù)的患者，收集患者的性別、年齡、肝腎功能以及術(shù)中情況等基線指標。研究方案經(jīng)本院倫理委員會批準，并與患者家屬簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

患者入選標準：（1）合并乙肝肝硬化，巴塞羅那分期為A、B、C期；（2）肝功能為Clid-PughA級，或B級經(jīng)術(shù)前治療改善至A級；（3）術(shù)前臨床診斷為原發(fā)性肝癌，術(shù)后病理證實為肝細胞肝癌、膽管細胞癌或混合性細胞癌；（4）半肝切除（殘肝體積＞40%）；（5）術(shù)前吲哚菁綠滯留試驗ICGR 15＜15%；（6）乙肝病史；（7）術(shù)前腎功能正常。

排除標準：（1）有活動性肝炎表現(xiàn)；（2）肝癌合并大血管侵犯；（3）肝癌復發(fā)再次手術(shù)治療者；（4）已知對Terlipressin過敏者；（5）活動性消化道出血、肝功能障礙、凝血功能嚴重減退并且無法糾正，或其他Terlipressin禁忌證者；（6）有腎臟基礎(chǔ)疾病；（7）圍手術(shù)期使用過腎臟、肝臟毒性藥物。

1.3 分組和治療方法

所有患者術(shù)前均行ICG試驗評價肝儲備功能，并行腹腔鏡下或開腹左/右半肝切除術(shù)。試驗組：對一般情況較差、腫瘤體積較大、肝儲備功能不足的患者采用Terlipressin（德國輝凌制藥有限公司產(chǎn)品），即術(shù)后第1天開始使用Terlipressin，2 mg/d，24 h持續(xù)泵入，術(shù)后連續(xù)使用5 d。對照組：不使用Terlipressin。兩組患者術(shù)后均常規(guī)保肝及營養(yǎng)支持治療。出現(xiàn)下列情況，研究將中止：劑量調(diào)整后仍出現(xiàn)不能耐受的不良反應，患者需要接受研究方案以外的降壓素，或者患者主動要求退出研究。不能耐受的不良反應定義如下：≥3級的非血液毒性；中性粒細胞減少或發(fā)熱4級；血小板減少4級；血小板減少3級合并出血；≥3級的心臟毒性；≥3級的肝臟和腎臟毒性。包含但不僅限于以上患者出現(xiàn)不良反應，且可能危機患者生命及診療過程之情形；以上所有不良反應的級別將參照NCI-CTCAE（V4.0.3）。

1.4 指標評估

1.4.1 主要結(jié)局指標：采用IQQA-Liver系統(tǒng)對所有患者術(shù)前、術(shù)后5 d及術(shù)后2個月的CT圖像進行三維可視化重建，計算術(shù)后5 d肝再生率（liver regeneration rate，LRR5d）、術(shù)后2個月后LRR（LRR2mon）、肝繼續(xù)再生率（ΔLLR=LRR2mon-LLR5d）。

肝臟三維重建：Dicom格式256層螺旋CT（荷蘭飛利浦公司產(chǎn)品），層厚2 mm，包括平掃期，動脈期、門脈期、靜脈期及延時期的影像資料，檢查斷層圖像數(shù)據(jù)導入IQQA-Liver系統(tǒng)（美國EDDA公司產(chǎn)品）進行肝臟、肝臟脈管系統(tǒng)、腫瘤的三維重建。應用交互式虛擬切除技術(shù)，劃定預切除肝臟脈管、肝組織范圍，所有病例均模擬解剖性肝切除（均為半肝切除），計算腫瘤體積、全肝體積，剩余肝體積（remanent liver volume，RLV）。全程由1名副主任醫(yī)師以上肝膽外科以實際影像醫(yī)師指導完成[12]。

肝再生率：以術(shù)前全肝體積（TLV）-術(shù)中預切除肝臟體積（V）作為術(shù)后初始肝體積（initial liver volume，ILV），通過下述公式計算得出術(shù)后早期的LRR：LRR（%）=（RLV-ILV）／ILV×100。

1.4.2 次要結(jié)局指標：兩組患者的腹腔日腹腔積液引流量、日平均尿量，術(shù)后肝腎功能、尿量變化，監(jiān)測有無心血管意外、電解質(zhì)紊亂事件發(fā)生率，記錄各種術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。心血管事件包括術(shù)后新近出現(xiàn)的嚴重血壓、心電圖異常。術(shù)后并發(fā)癥依據(jù)Clavien Grade分級法進行分級。

1.5 隨訪

采用門診、電話及郵件方式隨訪，隨訪內(nèi)容為檢查患者肝腎功能、凝血功能、腫瘤指標（AFP）；B超及CT檢查患者肝臟再生情況。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，計量資料采用（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 入組流程及基線特征

根據(jù)入排標準，共有68例患者進入統(tǒng)計學分析，其中試驗組37例，對照組31例（詳見圖1）。兩組之間基線特征基本一致（詳見表1）。

圖1 患者入組流程圖

表1 兩組基線特征對比

2.2 肝臟三維重建

68例患者均行術(shù)前、術(shù)后第5天、術(shù)后2個月肝臟CT掃描，并進行肝臟三維重建。三維重建結(jié)果可清楚顯示腫瘤大小、全肝大小，并能精確計算腫瘤體積、全肝體積，剩余肝體積（見圖2）。

圖2 肝臟三維重建

2.3 肝再生率

兩組術(shù)后LRR5d差異沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組術(shù)后LRR2mon差異有統(tǒng)計學意義（P=0.023）。兩組術(shù)后ΔLLR差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002），詳見表2。

表2 兩組術(shù)后肝再生率的比較（%）

2.4 肝腎功能恢復情況

兩組術(shù)后第1、3、5天ALT、AST、BUN詳見表3。

表3 兩組術(shù)后肝腎功能比較

2.5 術(shù)后并發(fā)癥

試驗組術(shù)后腹腔感染率高于對照組（P=0.038），但是兩組之間其他并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組術(shù)后并發(fā)癥對比（例）

2.6 術(shù)后恢復情況

試驗組術(shù)后恢復明顯快于對照組（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組術(shù)后恢復情況對比

2.7 術(shù)后電解質(zhì)紊亂、心血管事件

兩組之間術(shù)后電解質(zhì)紊亂、心血管事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），詳見表6。

表6 兩組術(shù)后電解質(zhì)紊亂、心血管事件對比（例）

3 討論

肝硬化是肝癌肝切除術(shù)后并發(fā)癥的危險因素[3]，也是影響肝再生的重要因素[6]。本研究前瞻性地將Terlipressin運用于肝癌合并肝硬化的半肝切除患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Terlipressin能促進半肝切除術(shù)后殘余肝的再生。

肝硬化是肝癌患者圍手術(shù)期出現(xiàn)肝腎功能不全、肝腎綜合征、小肝綜合征甚至死亡的獨立危險因素[3]，原因可能是：（1）肝癌合并肝硬化肝功能儲備不足，肝臟的合成、分泌及排泄功能減退；（2）肝癌合并肝硬化肝組織壞死范圍大，肝切除范圍增大，手術(shù)創(chuàng)傷增大，從而增加了術(shù)后肝衰竭的風險。肝大部分切除術(shù)包括半肝切除術(shù)，也會增加術(shù)后肝功能不全甚至肝衰竭的風險，原因可能是肝大部切除術(shù)后門靜脈高壓引起肝臟微循環(huán)紊亂、組織缺氧、肝細胞空泡樣變性[13]。孫平等[14]研究發(fā)現(xiàn)對于肝儲備功能差或肝切除范圍大的肝癌患者，預防性應用Terlipressin能有效促進患者術(shù)后肝腎功能的恢復，減少肝腎綜合征的發(fā)生。李民等[15]研究發(fā)現(xiàn)Terlipressin能減少肝癌合并肝硬化患者肝切除術(shù)后腹水的形成，縮短患者的引流管拔管時間與住院時間，促進患者的術(shù)后康復。對于肝癌合并肝硬化的半肝切除患者，本研究發(fā)現(xiàn)Terlipressin不僅能減少術(shù)后腹水的生成、腹腔感染的發(fā)生，還能促進患者術(shù)后肝功能的恢復、減少肝腎綜合征的發(fā)生、縮短患者的引流管拔管時間與住院時間。

肝再生是肝大部切除術(shù)的基礎(chǔ)[16]，但是肝癌合并肝硬化肝再生能力大大受損。吳心強等[6]認為肝硬化肝再生過程緩慢，所需時間更長，并且再生肝細胞多不能發(fā)育成熟，再生肝臟仍為硬化肝臟。但是，研究發(fā)現(xiàn)部分肝切除可以促進肝癌合并肝硬化的肝再生，并且能減少殘余肝的纖維化增生、改善再生肝的纖維化結(jié)構(gòu)[17-18]。門靜脈為肝切除術(shù)后肝再生提供必要的營養(yǎng)支持，但是大部肝切除或半肝切除術(shù)后門靜脈高壓并不利于殘余肝的再生。Terlipressin具有調(diào)節(jié)門靜脈壓力的作用，研究發(fā)現(xiàn)Terlipressin可有效降低小鼠肝大部分切除術(shù)后門靜脈高灌注、促進肝細胞再生[10-11，19]，其機制可能與多種細胞因子、生長因子、炎癥因子等相互作用有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，肝癌合并肝硬化的半肝切除患者術(shù)后應用Terlipressin可以提高術(shù)后2個月的肝再生率及肝持續(xù)再生率。因此，我們認為Terlipressin能維持肝癌合并肝硬化半肝切除術(shù)后殘余肝的持續(xù)增長，機制可能與肝功能的改善、門靜脈壓的調(diào)節(jié)有關(guān)。

然而，本研究仍存在許多不足之處：（1）本研究作為一項前瞻性的探索性試驗，病例數(shù)較少可能會削弱結(jié)論的可信度；（2）本研究作為一項探索性試驗，未能實現(xiàn)隨機和盲法，并且試驗組多為肝功能較差的患者，具有明顯的選擇偏倚；（3）目前肝再生缺乏相應的“金標準”，本研究只對再生肝的“量”進行評價，而對再生肝的“質(zhì)”缺少評判；（4）影響肝再生的因素除了肝硬化還包括年齡[20]、肥胖[21]、脂肪肝[22]、殘余肝體積及左右半肝等，本研究對這些因素未進行嚴格控制；（5）本研究對肝再生的機制缺乏深入的研究，如細胞因子TNF-α、IL6等的監(jiān)測[23]。