低頻重復經顱磁刺激對卒中后抑郁的臨床療效

肖展宏，韋宗勇，葛曉蓉，何華航，鄭天晴，龐曉敏

卒中后抑郁（post-stroke depression）是卒中后病人最常見的神經心理障礙，是以持續情感低落、興趣減退為主要特征的心境障礙［1］。因其病理生理過程尚未明確，治療手段仍然十分有限［1］。有研究認為，炎性細胞因子是情緒障礙發病機制的關鍵部分［2］。卒中后病人的致炎性細胞因子（如超敏C反應蛋白等）增多，導致邊緣系統和下丘腦區的去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺等神經遞質代謝及活性改變，從而引起抑郁的發生［3］。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）在體外應用脈沖磁場作用于大腦半球、下丘腦、邊緣系統等特定部位，通過感應電流調節神經細胞動作電位，調控各區域的神經興奮性或改變腦內生物胺能等神經遞質的代謝，在帕金森病伴發抑郁、原發性抑郁癥等疾病的臨床治療中已經顯示出了很大的應用潛力［4］。但rTMS治療卒中后抑郁的研究并不多見，其作用機制亦尚未明確［5］。本研究初步探討低頻rTMS治療卒中后抑郁的療效及潛在機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。研究對象來自2016年2月至2017年8月南寧市第一人民醫院收治的住院病人。入選標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［6］中缺血性腦卒中的診斷標準及《中國精神障礙分類與診斷標準第三版》［7］中抑郁發作的診斷標準，入組時缺血性腦卒中發病時間在1個月內；②漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分為7～24分的輕中度抑郁病人；③年齡在30～75歲之間，性別不限；④病人意識清醒，各項生命體征平穩；⑤病人或其近親屬同意并簽署知情同意書。排除標準：①嚴重失語，無法有效溝通的病人；②既往有精神疾病病史或內源性抑郁病史的病人；③顱內有金屬植入物，或有心臟起搏器者；④有癲癇病史或可能誘發癲癇發作的病人；⑤患有嚴重其它系統疾病如心血管病變、血液系統疾病等不適合參加研究的病人；⑥因不良反應不能耐受治療或有其他原因不能按要求繼續完成治療的病人。

研究共收集48例病人，根據隨機數字表法將其分為接受常規治療的對照組、接受常規治療+低頻rTMS的研究組，每組24例。8周治療過程中共退出8例病人，總脫落率16.7%。其中對照組脫落5例，研究組脫落3例，均因提前出院未能完成治療脫落。

1.2 治療方法兩組病人均接受缺血性腦卒中后的抗血小板聚集、調脂、穩定斑塊、控制血壓、控制血糖等常規藥物治療及常規康復治療。康復治療由康復治療師執行，以運動療法為主，包括良肢位擺放、偏癱肢體的被動活動、早期坐位、坐站轉移、站立平衡訓練、步行訓練等，結合語言康復、生活活動能力訓練等方法進行針對性訓練。以上訓練每日1次，每次1～2 h，以5 d為1個周期，完成1個周期后休息2 d，共完成8個周期治療。研究組在常規治療的同時加入低頻rTMS，具體如下：使用磁刺激器（武漢依瑞德公司生產的CCY-I型磁場刺激儀），連接標準圓形線圈，參照國際腦電圖學會標定的10～20電極導聯腦區圖進行定位，刺激部位為病人左側前額葉，線圈與頭皮呈切線，首次治療測定皮層靜息運動閾值（RMT），刺激強度50%～70%RMT，頻率0.5～1.0 Hz，刺激總時間每日不超過20 min，以5 d為1個周期，完成1個周期后休息2 d，共完成8個周期治療。具體操作由物理治療師完成。

1.3 臨床觀察指標

1.3.1 抑郁癥狀學評估 采用HAMD-17項評估治療前后病人抑郁癥狀的變化。量表由經過培訓的醫師采用交談和觀察的方式，結合近親屬及主管醫師提供的資料進行綜合評分。治療有效率按HAMD減分率情況評價，視減分率＜25%為無效，減分率≥25%為好轉，減分率≥50%為顯效，減分率≥75%或總評分＜7分為臨床痊愈。有效率＝（臨床痊愈人數+顯效人數+好轉人數）/總人數×100%。

1.3.2 神經功能評定 使用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）進行腦卒中病人的神經功能評定。

以上評定均由經過培訓的醫師對病人進行神經系統檢查后評分，分別于治療前、治療2、4、6、8個周期后進行。以上臨床觀察指標由2名受過專業培訓的醫師進行評定，其對分組情況不知曉。在正式研究前，2名醫師分別對5例卒中后抑郁病人進行評定，經一致性檢驗，HAMD評分的組內相關系數ICC值為0.78，NIHSS評分ICC值為0.81，提示有非常好的重現性。

1.4 超敏C反應蛋白的測定治療前、治療4、8個周期后，分別抽取兩組病人空腹靜脈血5 mL，采用膠乳增強免疫比濁法測定超敏C反應蛋白的含量。該部分檢測由我院檢驗科協助完成。

1.5 統計學方法使用SPSS 16.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以xˉ±s表示，多時間點重復測量的資料整體比較用兩因素重復測量方差分析，組內兩兩比較用差值t檢驗，組間兩兩比較用LSD-t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 病例資料情況最終納入研究的40例病人，對照組19例，研究組21例。其中對照組男性病人10例，女性病人9例，年齡范圍為39～71歲，年齡（59.21±9.50）歲，治療前腦卒中病程范圍為13～21 d，病程（16.79±2.25）d；研究組男性病人12例，女性病人9例，年齡范圍為36～74歲，年齡（59.24±10.57）歲，治療前卒中病程范圍為10～23 d，病程（16.67±3.69）d。兩組性別（χ2＝0.082，P＝0.775）、年齡（t＝0.009，P＝0.993）、卒中病程（t＝0.128，P＝0.899）比較，差異無統計學意義。

2.2 抑郁癥狀學評估 對照組與研究組病人治療前后不同時間點的HAMD評分變化見表1。

根據HAMD減分率，兩組治療結束后研究組有效17例，對照組有效12例，研究組有效率高于對照組（χ2＝5.703，P＝0.017），差異有統計學意義，見表2。

表2 兩組卒中后抑郁病人治療結束后有效率

2.3 神經功能評定對照組與研究組病人治療前后不同時間點的NIHSS評分變化見表3。

2.4 超敏C反應蛋白的水平變化兩組血液中超敏C反應蛋白的表達含量見表4。

3 討論

卒中后抑郁嚴重影響卒中病人的生活質量和神經功能恢復。然而，針對這一疾病的診治，尚無相關的專家共識或指南［8-9］。目前臨床上常用的治療方法，如抗抑郁藥物、支持性心理治療、物理治療、傳統醫學等，其療效一直沒有定論。rTMS作為一種無創的腦刺激技術，已被諸多共識建議推薦用于治療急性抑郁病人［10-11］。而對于患有抑郁癥的特定人群，如腦卒中病人，臨床數據不足以提出任何建議。雖然在動物模型的研究及部分卒中病人的臨床治療中，有證據表明低頻rTMS治療卒中后抑郁的有效性［12-13］，但結論尚有爭議且機制未明。本研究將腦卒中后常規藥物、康復治療及低頻rTMS應用于早期缺血性腦卒中后輕中度抑郁的病人，發現給予常規治療的對照組及加用低頻rTMS的研究組治療后的HAMD評分、NIHSS評分均較治療前降低，差異有統計學意義，提示兩組均可改善卒中后抑郁病人的抑郁癥狀，促進神經功能的恢復；治療8個周期后，研究組的HAMD總分較對照組降低，且HAMD減分率的結果示研究組治療抑郁癥狀的有效率高于對照組，差異有統計學意義，提示研究組在治療8個周期后改善病人的抑郁癥狀療效更明顯；在神經功能評定方面，治療8個周期后研究組的NIHSS評分較對照組降低，差異有統計學意義，表明研究組更能改善卒中后抑郁病人神經功能缺損癥狀。從上述臨床觀察指標結果看，聯合低頻rTMS治療能更有效改善病人的抑郁癥狀，促進神經功能的康復。這與McIntyre等［14］的研究結論相一致。

表4 兩組卒中后抑郁超敏C反應蛋白水平/（mg/L，xˉ±s）

表1 兩組卒中后抑郁病人治療前后HAMD評分/（分，xˉ±s）

表3 兩組卒中后抑郁病人治療前后NIHSS評分/（分，xˉ±s）

急性缺血性腦卒中病人的白細胞介素-1、白細胞介素-6及腫瘤壞死因子-α等炎癥細胞因子激活，提示炎癥反應在缺血性腦損傷的病理生理過程中扮演重要角色［15］。基于炎癥細胞因子與腦卒中的相關性，Spalletta等提出了卒中后抑郁的細胞因子假說［16］。目前認為卒中后抑郁的發病與下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動異常和神經遞質改變有關。卒中后白細胞介素-1、白細胞介素-6及腫瘤壞死因子-α等炎癥細胞因子的表達升高，誘導C反應蛋白等表達上調而產生炎癥反應，使下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，促腎上腺皮質激素和皮質醇水平升高，導致邊緣系統和下丘腦區的去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺等神經遞質代謝及活性改變；此外，炎癥細胞因子也可以使吲哚胺2，3-二氧化酶表達增加，催化色氨酸的降解，導致腹側額葉皮質、顳葉皮層和基底神經節的5-羥色胺濃度減低，從而引起病人抑郁癥狀的發生［3］。rTMS是一種特殊的神經調控技術，低頻的rTMS作用于與抑郁情緒相關的前額葉皮質神經回路，可抑制皮質的興奮性，其在改善抑郁障礙中的軀體化、阻滯與睡眠障礙等癥狀的宏觀效果已得到證實，但具體的神經生物學機制研究目前仍比較缺乏［17］。本研究中研究組檢測超敏C反應蛋白在8周末的表達水平下降，差異有統計學意義，提示低頻rTMS可減輕病人的全身炎癥反應，其可能是治療卒中后抑郁病理過程中的關鍵機制。

綜上所述，低頻rTMS可有效改善卒中后抑郁病人的抑郁狀態，促進神經功能的恢復，有望成為卒中后抑郁治療的可靠方式。但其治療卒中后抑郁的作用機制尚不明確，可能與降低全身炎癥反應有關，有待于進一步的動物及臨床試驗加以驗證。