EP方案序貫阿帕替尼一線治療廣泛期小細胞肺癌的臨床效果分析

吳世禎

福建醫(yī)科大學附屬南平第一醫(yī)院腫瘤內科，福建省南平市 353000

近年來，隨著二代測序技術的發(fā)展，小細胞肺癌許多潛在分子靶點先后被闡明。目前抗血管生成是SCLC靶向治療主要研究方向之一。腫瘤血管生成是腫瘤生長、侵襲及轉移的關鍵[1]。與非小細胞肺癌(NSCLC)相比，SCLC有更豐富的血管網(wǎng)絡，這使得經(jīng)過傳統(tǒng)有效的化療藥物治療后，剩余腫瘤細胞更有可能獲得血供而繼續(xù)生長。同時畸形的腫瘤血管使得化療藥物向腫瘤內部輸送減少[2]。抗腫瘤血管治療聯(lián)合化療被認為是最具有希望的SCLC一線抗腫瘤治療策略。本文就EP方案序貫阿帕替尼一線治療廣泛期小細胞肺癌的療效進行分析，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月—2018年6月我院收治的符合納入本實驗納入標準的84例廣泛期小細胞肺癌患者。疾病診斷標準：廣泛期小細胞肺癌患者需經(jīng)影像學、組織病理學及依據(jù)美國退伍軍人協(xié)會分期標準診斷[3]。納入標準：(1)年齡18～70歲之間、性別不限； (2)經(jīng)肺穿刺活檢或纖維支氣管鏡活檢，組織病理學確診為廣泛期小細胞肺癌患者；(3)ECOG評分在0～2分；(4)至少有一個CT可測量病灶； (5)預期存活至少3個月以上；(6)外周血象及肝、腎功能在以下允許范圍內(在治療開始前7d內檢測)：白細胞(WBC)≥3.0×109/L或中性粒細胞(ANC)≥1.5×109/L；血紅蛋白(HGB)≥80g/L；血小板(PLT)≥100×109/L；肝轉氨酶(AST/ALT)<正常范圍高限的3.0倍；總膽紅素(TBIL)<正常范圍高限的1.5倍；肌酐(CREAT)<正常范圍高限的1.5倍。排除標準：(1)除小細胞肺癌之外的其他病理類型的腫瘤；(2)既往已接受過化療、放療等抗腫瘤治療；(3)伴有嚴重的心、肝、腎等重要臟器損傷；(4)凝血功能障礙。(5)哺乳期或妊娠期女性。(6)既往患有嚴重的高血壓病，經(jīng)藥物治療仍難以控制。按照隨機表法分為對照組38例和實驗組46例。實驗組中男22例，女24例，年齡35～68歲，平均年齡(50.5±1.6)歲，吸煙 23例, 不吸煙23例；對照組中男20例，女18例，年齡36～69歲，平均年齡(51.0±1.5)歲，吸煙 19例, 不吸煙19例。兩組患者的基線資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 實驗組給予EP方案化療6個周期，化療方案為：順鉑(70mg/m2d1)+ 依托泊苷(100mg/m2d1～3)，靜脈滴注，化療間歇期給予阿帕替尼(商品名：艾坦，生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20140103)口服500mg/(人·d)，早餐后30min口服，以21d為1個治療周期。對照組接受6個周期EP方案化療，化療方案為：順鉑(70mg/m2d1)+依托泊苷(100mg/m2d1～3)，靜脈滴注，以21d為1個治療周期。給予全部患者初始治療前及每個治療周期結束后開始行下1個周期治療前均行增強CT掃描，及時根據(jù)檢查結果和患者的耐受性調整藥物劑量。

1.3 觀察指標 比較兩組患者總有效率、疾病控制率和不良反應。(1)總有效率、疾病控制率：根據(jù)RECIST1.1標準評定[4]。自基線期評估后，目標病灶全部消失定義為完全緩解(CR)；和基線期相比，目標病灶最長徑之和減少超過30%定義為部分緩解(PR)；與治療開始以來所記錄的最小長徑之和相比，既不符合疾病進展又不符合部分緩解的評判標準定義為穩(wěn)定(SD)；與治療開始以來所記錄的最小長徑之和相比，目標病灶最長徑之和增加超過20%定義為進展(PD)。總有效率=CR+PR；疾病控制率=CR+PR+SD。(2)不良反應：包括發(fā)生手足綜合征、高血壓、白細胞減少、蛋白尿及惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計學方法 將臨床中收集到的原始數(shù)據(jù)輸入Excel數(shù)據(jù)庫，使用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用率(%)表示，運用χ2檢驗，P<0.05時差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者總有效率和疾病控制率對比 實驗組中患者的總有效率為與疾病控制率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者近期治療效果及疾病控制率對比[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應情況對比 實驗組患者中高血壓發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而兩組患者的手足綜合征、惡心嘔吐、白細胞減少、蛋白尿發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者不良反應發(fā)生情況對比[n(%)]

3 討論

小細胞肺癌占所有肺癌比例為15%～18%，具有高度侵襲性，易于復發(fā)和轉移。小細胞肺癌病情進展迅速，近些年來在小細胞肺癌的治療上無論是化療還是靶向治療均缺乏有突破性的藥物，對于廣泛期小細胞肺癌，目前的中位生存期通常為9個月左右。雖然廣泛期小細胞肺癌對一線化療方案EP高度敏感，但大多數(shù)患者短時間就出現(xiàn)進展復發(fā)，后線治療缺乏有效的手段，所以探索對小細胞肺癌有效的后續(xù)治療的選擇極其迫切。近些年來，隨著對靶向治療的研究深入,多種新型的抗血管生成藥物不斷涌現(xiàn)出來,血管內皮生長因子受體(Vascular endothelial growthfactor receptor，VEGFR) 主要有3種，分別為VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。由于 VEGF/VEGFR-2 信號傳導通路在腫瘤血管生成中起重要作用，阻斷該信號通路并抑制腫瘤血管生成已經(jīng)成為腫瘤靶向治療的新方向。抗腫瘤血管治療聯(lián)合化療被認為是未來最有希望的SCLC一線抗腫瘤策略。然而，近年來SCLC的抗血管治療并未取得突破性進展。王云清等[5]研究表明化療聯(lián)合貝伐珠單抗延長患者PFS，但是并沒有像在非小細胞肺癌中那樣轉為OS的獲益。阿帕替尼是一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，能特異性結合 VEGFR-2，繼而抑制 VEGF 誘導的內皮細胞的遷移和增殖，同時降低腫瘤微血管密度。

在本文中，實驗組采用了EP方案序貫阿帕替尼一線治療廣泛期小細胞肺癌 , 按實體腫瘤臨床治療效果評價標準發(fā)現(xiàn) ,實驗組中患者的總有效率、疾病控制率均顯著優(yōu)于對照組，反映出EP方案序貫阿帕替尼一線治療廣泛期小細胞肺癌的有效性。實驗組患者雖然高血壓的發(fā)生率明顯高于對照組，但都能以調整降壓藥物的方式進行治療和逆轉, 不良反應可控制。阿帕替尼引起高血壓的機制目前尚未完全闡明，可能與藥物作用于血管內皮有關，一般在口服阿帕替尼2周后出現(xiàn)。兩組其他不良反應的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。阿帕替尼作為小分子血管生成抑制劑, 在一線治療廣泛期小細胞肺癌中具有一定的客觀有效性和明顯的生存獲益, 患者耐受性良好，發(fā)生嚴重的不良反應率低。

目前，國內外對于阿帕替尼治療廣泛期小細胞肺癌的相關報道很少, 本文結果顯示, 阿帕替尼可以作為廣泛期小細胞肺癌的一線治療靶向藥物，具有很好的治療效果，不良反應的發(fā)生率也低，可以有效提高廣泛期小細胞肺癌患者的生存期，值得臨床推廣應用。隨著對阿帕替尼的研究不斷深入, 探求阿帕替尼聯(lián)合化療藥物的最佳的聯(lián)合方式，篩選出阿帕替尼聯(lián)合化療最佳的受益患者，同時，研究阿帕替尼的耐藥機制是將是以后研究的主要方向。