三氧化二砷藥物涂層支架治療急性心肌梗死的療效和安全性研究

沈劍耀 任品芳 張志誠 王翔

自從1977 年開展首例經皮冠狀動脈介入（PCI）術以來，PCI 治療已成為冠心病治療的重要領域，而藥物洗脫支架的誕生成為介入史上劃時代的里程碑。大量臨床研究證實藥物洗脫支架與裸金屬支架相比，能夠顯著降低再狹窄發生率，從而減少主要不良心血管事件（MACE）。三氧化二砷藥物涂層（AVI）支架是我國第一個自主研發的國產可降解聚合物涂層藥物的支架，本研究采用前瞻性、隨機對照研究的方法，隨訪觀察急性心肌梗死急診PCI 術后患者病情變化，探討AVI 支架植入術后的有效性和安全性，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2016 年7 月至2017 年10 月本院收治的符合急性ST 段抬高心肌梗死（STEMI）診斷并在12h 內行急診經橈動脈PCI 治療的患者47 例，男26 例，女21 例，年齡44～72（59.43±12.26）歲。所有入選病例均符合世界心臟聯盟（WHF）急性STEMI診斷標準[1]。排除嚴重臟器功能衰竭、血液病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、不能耐受抗血小板治療等患者。

1.2 方法

1.2.1 手術前后藥物治療 所有入選患者均在入院后立即給予阿司匹林（拜阿司匹林，德國拜耳公司，國藥準字J20171021）300mg、氯吡咯雷[波立維，賽諾菲（杭州）公司，國藥準字J20180029]300mg、阿托伐他汀片（立普妥，大連輝瑞公司，國藥準字H20051408）40mg 口服，替羅非班針[欣維寧，遠大醫藥（中國）公司，國藥準字H20041165]先以負荷量10μg/kg 靜脈推注，在5min 內推注完畢，而后以0.15μg/（kg·min）維持輸注24h。術后常規給予阿司匹林、氯吡咯雷、阿托伐他汀口服等治療，若無禁忌證均應用美托洛爾片（倍他樂克，阿斯利康公司，國藥準字H32025391）口服。

1.2.2 分組及介入治療 所有入選患者按照簡單隨機方法分為AVI 組（植入AVI 支架）（北京美中雙和醫療器械有限公司）和Firebird 組（植入相應支架）[微創醫療器械（上海）有限公司]。所有患者首先選擇橈動脈入路進行冠狀動脈造影，橈動脈入路禁忌或不成功者選擇股動脈入路。按照造影情況選擇合適的指引導管進行相應梗死相關動脈PCI 治療。術后常規臥床，心電監測。

1.2.3 觀察指標 （1）基線特征：患者性別、年齡、高危因素（高血壓/高血脂/糖尿病/吸煙）等。（2）靶血管情況：前降支、旋支或右冠狀動脈；病變特征：分叉病變、開口病變、長病變等。（3）支架長度、管徑、釋放壓力等。（4）術后TIMI 血流。

1.2.4 兩組患者心功能狀況評估 （1）Killip 分級；（2）出院前心超評估左心室射血分數（LVEF）；（3）N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）（住院期間最高值）。

1.2.5 隨訪 （1）患者長期用藥情況，包括雙聯抗血小板、他汀、RAS 阻斷劑和β 受體阻滯劑等。（2）患者住院期間及患者出院后健康狀況。通過電話、門診隨訪方式記錄術后1～3 年MACE 發生率。MACE 包括心源性死亡、支架內血栓、再發心肌梗死、支架內再狹窄和靶血管血運重建。

1.3 統計學處理 采用SPSS19.0 統計軟件，符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者靶血管和PCI 情況比較

2.1 兩組患者一般資料比較 所有患者均獲得梗死相關血管PCI 成功。兩組患者基線資料比較見表1。

由表1 可見，兩組患者性別、年齡、合并癥和吸煙等方面比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者靶血管和PCI 情況比較 見表2。

由表2 可見，兩組患者靶血管分布、病變特征及PCI 情況等比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.3 兩組患者心功能指標比較 見表3。

由表3 可見，兩組NT-proBNP 差異有統計學意義（P＜0.05），Killip 分級和LVEF 差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.4 兩組患者出院后維持用藥情況比較 見表4。

表3 兩組心功能指標比較

表4 兩組出院后維持用藥情況比較[例（%）]

由表4 可見，兩組β 受體阻滯劑應用差異有統計學意義（P＜0.05），雙聯抗血小板（1 年）、他汀類和RAS 阻斷劑應用差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.5 兩組患者MACE 事件比較 兩組患者住院期間未發現MACE 事件，出院后平均隨訪4～36（25.74±7.35）個月，AVI 組發生MACE 事件5 例（死亡、支架內血栓、再梗死、再狹窄和靶血管重建各1 例），Firebird組發生靶血管重建1 例，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

隨著全球冠心病發病率逐年升高，冠心病已成為危害人類健康的首要疾病。在冠心病的治療中，藥物治療、介入治療和外科治療三足鼎立。冠心病介入治療在冠心病治療領域獲得了革命性的進步，其發展可分為三個階段[2]：第一階段，經皮冠狀動脈腔內成形術（PTCA）時代；第二階段，金屬裸支架（BMS）時代；第三階段，藥物洗脫支架（DES）時代。DES 抑制了新生內膜的增殖，使得再狹窄率降至10%以下。由于DES 在臨床試驗和各項注冊研究中的優秀表現，DES在臨床中應用率已高達75%[3]，而國內臨床使用率更高達90%以上。目前臨床上以西羅莫司和紫杉醇DES 為代表，大量臨床試驗結果已證實了其安全性和有效性。但隨著DES 的廣泛應用，支架內再狹窄和支架內血栓形成導致的靶血管重建和高風險，受到了廣泛的臨床關注。研究表明，機體可以通過基因突變、抗藥基因表達等途徑對西羅莫司和紫杉醇產生抗藥性，從而影響其抗內膜增殖和抑制炎癥反應的作用，出現支架內再狹窄[4-5]。另一方面，由于傳統支架涂層是不可降解材料，支架涂層聚合物殘留導致局部血管壁晚期炎癥反應以及內皮的延遲愈合，使晚期血栓的風險增加。因此如何降低DES 植入后晚期血栓發生率成為人們關注的問題，而無聚合物藥物支架、生物可降解支架及生物可吸收支架將可能是PCI 治療的又一個新時代（第四階段）。

研究發現，AVI 能顯著抑制血管內膜增生，而抑制血管平滑肌Ⅲ型膠原的表達，可能是抑制內膜增生的重要機制[6]。近期還發現，AVI 支架比其他藥物涂層支架能更有效地預防新內膜增生，但能更快地促進內皮細胞增殖和再內皮化[7]，因而認為，AVI 支架是一種內皮友好的藥物洗脫支架，能顯著預防再狹窄的發生。另外，在支架植入術后再狹窄的形成過程中，炎癥反應起著重要作用[8]。田文杰等[9-10]發現與裸支架比較，AVI 支架明顯抑制了豬損傷冠狀動脈局部單核細胞趨化蛋白（MCP）-1 和白介素（IL）-6 的表達，減少了T 淋巴細胞的聚集，使局部炎性反應減輕。

本研究應用前瞻性、隨機對照研究的方法，擬探討STEMI 患者急診PCI 植入AVI 支架的有效性和安全性。研究發現，兩組患者住院期間未發現MACE事件，出院后平均隨訪4～36（25.74±7.35）個月，AVI組1 例患者在術后4 個月發生支架內血栓；1 例患者在術后6 個月猝死；1 例患者在術后12 個月時發生再梗死；1 例患者在術后16 個月因發作性心絞痛在外院進行靶血管血運重建；1 例患者在術后18 個月再發心絞痛，在外院發現支架內再狹窄。Firebird組1 例患者在術后19 個月行靶血管血運重建。

AVI 組發生總MACE 事件5 例，Firebird 組發生1 例，差異有統計學意義。余志國等[11]采用單盲對照法比較了Firebird 2 和AVI 支架在PCI 術后的安全性，發現兩組患者近中期療效和安全性差異無統計學意義，但AVI 支架中期預防再狹窄的療效優于Firebird 2 支架。吳寶森等[12]研究發現Firebird 2 與AVI 支架在冠心病直接PCI 術中均具有顯著的療效與安全性，且AVI 支架在預防再狹窄方面更具優勢。Shen等[13]將AVI 支架與傳統西羅莫司洗脫支架比較，隨訪2 年，發現兩者靶血管重建和支架內再狹窄方面差異無統計學意義。而本研究發現AVI 支架治療STEMI 急診PCI 患者短期療效良好，但是MACE 事件發生率相對較高，提示遠期療效欠佳。

本研究隨訪時間雖長，但與上述兩研究者研究人群不同，我院研究人群為高危冠心病——STEMI人群，余志國等[11]研究者以普通冠心病PCI 患者為研究人群，而且本研究樣本量較少，這可能是造成研究結果差異的主要原因。另一方面，本研究結果發現，兩組間心功能存在差異，雖僅NT-proBNP 指標差異有統計學意義，但AVI 組Killip 分級高者比例相對較多、LVEF 值相對較低。同時，該組β 受體阻滯劑應用比例較低也可能部分解釋了AVI 組隨訪結果不如預期的情況。因而，探討AVI 支架對于STEMI患者應用的安全性和有效性仍需進一步探索。