膿毒癥合并肝損傷患者的血清標志物變化特點

劉曉娣 胡國信 吳詩品 洪澄英 曹琳

(1廣州醫科大學研究生院，廣東 廣州 511936；2深圳市人民醫院感染內科；3北京大學深圳醫院感染性疾病科)

膿毒癥是宿主對感染的反應失控導致的危及生命的器官功能障礙，膿毒癥及膿毒癥休克是臨床常見的急危重癥之一〔1〕。肝臟是膿毒癥最早累及的器官之一等論點，并強調早期診斷并干預膿毒癥合并肝損傷患者極為重要，甚至優于呼吸、循環、中樞等系統的預警〔2〕。但是，膿毒癥合并肝損傷的發病機制至今仍未能完全闡明，何時開展針對膿毒癥合并肝損傷患者的早期治療仍是臨床醫生存在的棘手問題。隨著現代分子生物學的不斷發展，使得人們揭開膿毒癥合并肝損傷的血清學變化成為可能。本文以老年膿毒癥合并肝損傷為研究對象，行回顧性初步研究，深入闡明膿毒癥合并肝損傷患者的血清學標志物特點。

1 材料與方法

1.1研究對象和資料收集 隨機選擇2016年1月至2018年12月深圳市人民醫院感染內科及重癥監護室收治的73例符合膿毒癥診斷的老年患者。其中，實驗組39例，男21例，女18例，年齡67～74歲，平均(69.7±7.2)歲；對照組34例，男19例，女15例，年齡69～81歲，平均(77.3±5.1)歲。病例納入標準：①年齡≥65歲，②符合2016年國際膿毒癥診斷標準〔3〕；③住院期間發生肝損傷患者，其條件為轉氨酶>2倍正常值和(或)總膽紅素(TBIL)≥34 μmol/L〔4〕。病例排除標準：①年齡<65歲，②除外既往存在活動性或進展性的肝病基礎病變。病例剔除標準：①入住ICU不足48 h者；②資料不全者。 各組性別、年齡、主要原發病、主要基礎病、使用的特殊治療方案〔繼發重要臟器或血源性多重耐藥菌(MDR)、連續腎臟替代治療(CRRT)、呼吸機輔助通氣治療〕等構成因素比較結果存在一定差異，但無統計學意義(P>0.05)，提示兩組具有可比性。見表1。

1.2一般資料收集方法 收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、既往主要相關的基礎疾病、累及器官名稱與相應數量、住院期間是否繼發重要器官或血源性MDR的感染，是否接受CRRT、是否行呼吸機輔助通氣治療、最終轉歸情況等基礎信息。

1.3研究方法設計 以實驗組受試者發生肝損傷作為時間記錄節點，記錄前后48 h的實驗室檢測指標。包括感染指標：白細胞計數(WBC)、中性粒細胞百分比(N%)、超敏C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細胞介素(IL)-6、血乳酸(Lac)；肝功能指標：如丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、血清白蛋白(ALB)；凝血指標：血小板計數(PLT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)；其他相關主要實驗室指標：總膽固醇(TC)、膽堿酯酶(CHE)、總膽汁酸(TBA)、三酰甘油(TG)等。

表1 兩組一般資料比較〔n(%)〕

1.4統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件進行χ2、t檢驗，將單因素中差異有統計學意義(P<0.05)的變量進行Logistic 回歸分析。

2 結 果

2.1兩組實驗室指標比較 實驗組IL-6、Lac、ALT、TBIL等指標均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；WBC、N%、CRP、PCT、AST、ALB、PT等指標與對照組有差異，但差異無統計學意義(P>0.05)；實驗組TC、CHE、TBA、APTT、TT、FIB、PLT、TG等血清學指標與對照組差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組實驗室指標比較

2.2Logistic 回歸分析 將IL-6、Lac、ALT、TBIL等4種重要因素，通過Logistic 回歸制成受試者工作特征(ROC)曲線，結果顯示IL-6、Lac、ALT、TBIL為膿毒癥肝損傷患者的血清標志物，見圖1。

圖1 ROC曲線

3 討 論

肝臟是膿毒癥或膿毒性休克患者常見的并主要累及的重要器官之一。膿毒癥肝損傷可發生在其病情發展進程的各個時期，目前學界對其診斷標準尚未完全確定。而臨床上該類患者尤其是膿毒性休克出現進展性肝損傷患者的病死率仍然很高。研究表明，膿毒癥性肝損傷有其獨特的病理生理機制，發生率與膿毒癥的嚴重程度和持續時間直接相關〔5〕。本研究發現，IL-6、Lac、ALT、TBIL等是診斷膿毒癥合并肝損傷的4種重要因素。

IL-6主要由巨噬細胞及其他免疫細胞產生的一類淋巴細胞因子。它具有維持機體免疫應答、參與急性期炎癥反應等功能，是機體抗感染免疫反應的重要組成部分。文獻報道稱，IL-6是參與膿毒癥并肝損傷反應的重要因子，涉及免疫連級反應的多個層面〔6〕。本研究結果提示膿毒癥并肝損傷早期患者既有IL-6升高表現。

Lac為體內葡萄糖無氧代謝的一種產物，正常情況下產量較少，只有在機體出現缺氧、組織低灌注、微循環障礙等情況時，才會發生Lac升高情況。膿毒癥并肝損傷發生時，患者體內存在不同程度的組織低灌注和氧合障礙，導致全身組織低氧狀態，無氧代謝增加，繼而Lac量顯著增多，甚至發生Lac性酸中毒〔7〕。本研究結果提示膿毒癥并肝損傷患者早期有肝臟微循環障礙，肝臟組織灌注不足，造成組織缺氧，早期檢測Lac可幫助臨床醫生預測肝臟灌注及缺氧情況。另有研究證實，Lac水平的明顯升高常提示器官功能障礙、預示死亡〔8〕，動態掌握Lac變化，可間接了解肝臟組織灌注情況。

TBIL是直接膽紅素和間接膽紅素的總和。肝臟是膽紅素代謝的重要器官，即肝細胞對血液中未結合膽紅素的攝取、結合和排泄三個過程，這當中任何一環發生阻滯，均可造成膽紅素淤積。本研究結果，提示膿毒癥合并肝損傷患者，早期便會出現高膽紅素血癥及膽汁酸轉運障礙，同時，機體感染炎癥反映膽汁、膽紅素代謝機制紊亂，又反向作用加速患者TBIL升高〔9〕。膿毒癥時由于機體缺血缺氧、自由基產生過多，氧自由基對肝細胞膜的攻擊導致膜蛋白功能受損，從而導致肝細胞對膽紅素的攝取、轉運、分泌功能受損。其論證觀點也與本文類似。

ALT是主要存在肝細胞的一種蛋白質，存在于整個肝臟中，血液中含量極少。正常狀態下少量釋放入血，血清中ALT活性即可明顯升高。在各種原因造成肝細胞壞死時，ALT大量釋放入血中，具有高度靈敏性，可作為急性肝細胞損害的標志物〔10〕。本研究結果，提示膿毒癥并肝損傷患者早期肝臟微循環血流明顯減少，肝細胞破壞。

綜上所述，膿毒癥合并肝損傷涉及肝臟組織及再灌注損傷、機體感染后的器官免疫損傷及病原微生物釋放、肝細胞自身損傷、肝細胞對膽紅素攝取、轉運、分泌功能等多個方面。選擇正確且有針對性的血清學標志物作為膿毒癥并肝損傷患者的監測指標有助于提高臨床醫生對這類疾病的判斷。同時，臨床醫生還需綜合諸多因素全面了解這類患者病情變化，加強對膿毒癥合并肝損傷患者的早期診斷，提高該類患者的生存率。