己酮可可堿對心肌梗死溶栓治療患者血清炎癥因子和臨床療效的影響

謝蒙偉 胡春蘭 李世峰

(貴航貴陽醫院心血管內科，貴州 貴陽 550000)

急性心肌梗死是世界上導致死亡和殘疾的主要原因之一〔1〕。動脈粥樣硬化斑塊的破壞是急性心肌梗死發展的主要機制，隨后的血小板和中性粒細胞聚集是導致急性心肌梗死的關鍵步驟〔2〕。其次是炎癥細胞因子的積累，主要是腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素(IL)，在梗死部位釋放游離氧自由基和氧化應激，破壞心臟組織并導致細胞死亡〔3〕。因此，炎癥細胞因子的激活和釋放受到抑制后可能減少心肌細胞凋亡壞死，從而減輕心肌損傷。己酮可可堿是一種黃嘌呤衍生物，于1984年在美國被批準用于治療間歇性跛行和外周血管疾病〔4〕。有實驗研究描述了己酮可可堿在心血管疾病中的潛在益處，如抑制血小板聚集和血管壁黏附、有效清除氧自由基，防止血管內皮損傷〔5，6〕。鑒于心肌梗死后細胞死亡的可能機制和己酮可可堿對心血管潛在益處，在溶栓治療后己酮可可堿是否能夠減輕心臟的損傷作用。因此，本研究擬評估己酮可可堿對心肌梗死溶栓治療的患者血清中炎癥因子釋放、血管再通率和主要不良心血管事件(MACE)發生的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 以貴航貴陽醫院在2017年5月至2018年11月收治的急性心肌梗死患者105例為研究對象，采用隨機數字表法分為治療組(n=53)和對照組(n=52)，對照組男41例、女11例，年齡45～74歲，平均年齡(58.7±15.3)歲，病程0.5～4.0 h，平均病程(2.4±1.5)h，梗死發生部位：前壁梗死19例、下壁梗死14例、多壁梗死11例、其他壁梗死8例；有家族史0例，缺血性心臟病1例，糖尿病18例，高血壓22例，有吸煙史25例，高脂血癥8例；肌酐(1.4±1.2)mg/dl，血紅蛋白(14.8±2.0)mg/dl；應用β受體阻斷劑21例，應用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑(ACEIs/ARBs)25例，應用鈣通道阻滯劑(CCBs)5例，應用抗脂劑32例，應用抗糖尿病藥物14例。治療組男43例、女10例，年齡46～76歲，平均年齡(59.2±14.2)歲，病程0.5～4.0 h，平均病程(2.3±1.6)h，梗死發生部位：前壁梗死20例、下壁梗死14例、多壁梗死10例、其他壁梗死9例；有家族史1例，缺血性心臟病2例，糖尿病17例，高血壓23例，有吸煙史27例，高脂血癥7例；肌酐(1.5±1.1)mg/dl，血紅蛋白(15.3±1.9)mg/dl；應用β受體阻斷劑23例，應用ACEIs/ARBs 26例，應用CCBs 5例，應用抗脂劑31例，應用抗糖尿病藥物12例。兩組患者的基礎資料無顯著差異(P>0.05)。

1.2納入標準 (1)患者均符合中國心臟協會和美國心臟協會/美國心臟病學會急性心肌梗死的診斷標準〔7〕；(2)患者均有急性心肌梗死溶栓治療的適應證，無明顯禁忌證；(3)患者均知情同意本研究，并簽署知情同意書。

1.3排除標準 (1)患者存在溶栓治療禁忌證；(2)心臟、肝臟、腎臟等存在重大臟器損傷的患者；(3)孕婦或哺乳期女性；(4)對阿司匹林、氯吡格雷、鏈激酶或己酮可可堿過敏或有禁忌證的患者。

1.4治療方法 兩組均在急性心肌梗死發作后4 h內進行溶栓治療，先60 U/kg靜脈推注依諾肝素鈉注射液(深圳市天道醫藥有限公司，國藥準字H20056850，規格：1.0 ml∶100 mg)，再將150萬U尿激酶(黑龍江迪龍制藥有限公司，國藥準字H23020107，規格：50萬U)溶于100 ml氯化鈉注射液中靜脈滴注，30 min內滴注完。溶栓治療后，對照組給予標準治療，包括常規吸氧，口服阿司匹林腸溶片(甘肅祁連山藥業股份有限公司，國藥準字H62021159，規格：25 mg/片)和硫酸氫氯吡格雷片(深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20120018，規格：300 mg/片)各300 mg/d；治療組在與對照組相同的標準治療基礎上接受口服己酮可可堿緩釋片(石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H10970265，規格：400 mg/片)400 mg/次，3次/d。

1.5指標檢測 觀察兩組患者溶栓治療后的血管再通率。檢測兩組患者治療前和治療3 d后血清中肌鈣蛋白(cTn)I、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和炎癥因子〔TNF-α、IL-6、干擾素(IFN)γ〕水平。隨訪比較兩組患者治療1個月后MACE、再梗死發生率和死亡率。

血管再通評價標準：(1)溶栓治療后2 h內患者的胸痛癥狀明顯改善；(2)溶栓治療后2 h內心電圖ST段回落大于50%；(3)溶栓治療2 h內新出現的心律失常；(4)心肌酶高峰前移：血清肌酸激酶異型峰值≤14 h，肌酸激酶峰值≤6 h。符合以上4條中的2條或以上表示血管再通。

采用化學發光法檢測血清中cTnI、CK-MB水平，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清炎癥因子(TNF-α、IL-6、IFNγ)水平。

隨訪記錄兩組患者治療后1個月之內MACE，如血腦管事件、不穩定心絞痛、新出現心律失常或原有心律失常加重、心力衰竭明顯加重等及再梗死發生情況。

1.6統計學處理 采用SPSS21.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組血管再通率比較 對照組和治療組患者的血管再通率分別為84.62%(44/52)和84.91%(45/53)，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2兩組治療前后血清心肌損傷標志物水平比較 組內比較，兩組治療后cTnI較治療前明顯降低，CK-MB顯著升高，差異具有統計學意義(P<0.05)；治療后組間比較，治療組cTnI和CK-MB明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組cTnI、CK-MB比較

與治療前比較：1)P<0.05;與對照組比較：2)P<0.05；表2同

2.3兩組治療前后血清炎癥因子比較 兩組治療后IFNγ、IL-6、TNF-α水平均明顯低于治療前。且治療組的上述指標水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 各組治療前后血清炎癥因子比較

2.4兩組MACE和再梗死發生率比較 治療組MACE發生率顯著低于對照組〔1例(1.89%)vs 6例(11.54%)；P<0.05〕。治療組無再梗死發生，對照組有2例(3.85%)發生再梗死，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5兩組病死率比較 治療組無患者死亡，對照組1例(1.92%)死亡，兩組死亡率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

急性心肌梗死主要發病機制是在冠狀動脈病變的基礎上，發生冠狀動脈血供急劇下降甚至中斷，從而導致心肌細胞嚴重持久性缺血，最終導致的心肌凋亡壞死〔2，3〕。溶栓治療是目前大部分急性心肌梗死患者的主要治療手段，具有快速、操作簡單、經濟負擔較低等優點〔8〕。但在接受溶栓治療后仍有部分患者易出現MACE，對臨床治療效果及患者生活質量均有不同程度的影響〔9〕。急性心肌梗死時，炎癥細胞因子分泌增加，如TNF-α和IFNγ可誘導心肌細胞凋亡及心肌重構〔10，11〕。因此，抑制炎癥細胞因子的激活和釋放可能抑制心肌細胞凋亡壞死，減少心肌損傷。鑒于心肌梗死后心肌細胞凋亡壞死的可能機制和己酮可可堿的潛在藥理效應，本研究擬評估己酮可可堿在急性心肌梗死患者接受溶栓治療后減輕心臟損傷的作用。

己酮可可堿作為一種非特異性磷酸二酯酶峰抑制劑，具有改善血液黏滯度、抑制血小板聚集和血栓形成等作用，最開始主要用于外周血管和腦血管疾病的治療〔12〕。近年來，已逐漸將己酮可可堿應用到心血管疾病中的治療中。如研究表明在常規抗心力衰竭治療的基礎上，加用己酮可可堿可改善心力衰竭患者的臨床癥狀，降低再住院比例〔13〕；另外，蔡倫安等〔14〕的研究提示己酮可可堿能夠改善心力衰竭患者射血分數，且可能的機制是通過免疫調節影響炎性細胞因子的激活和分泌有關；Namdar等〔5〕研究表明己酮可可堿能夠顯著減低心肌梗死患者溶栓治療后的cTnI峰值。以上研究提示己酮可可堿可以抑制炎癥因子的激活和釋放，從而減少心肌細胞壞死和損傷。

本研究中，兩組患者均在心肌梗死發作后4 h內進行溶栓治療，兩組間血管再通率基本一致。隨后對照組進行標準治療，治療組在對照組的基礎上加用己酮可可堿進行治療。己酮可可堿治療組患者治療后血清中心肌損傷標志物相較于對照組顯著降低，提示己酮可可堿可減少心肌損傷；且治療組與對照組比較血清炎癥因子的釋放顯著減少，提示己酮可可堿可抑制心肌梗死溶栓治療患者的炎癥反應。己酮可可堿是一種磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，可降低中性粒細胞與血管內皮的黏附，并降低血小板活化因子和細胞因子如TNF-α的反應〔15，16〕。另外己酮可可堿抑制TNF-α的轉錄合成并抑制PDE活性，從而抑制炎癥反應〔17〕。體外研究表明，己酮可可堿也可抑制IFNγ的合成及其他致炎因子的激活〔18〕。Neuner等〔19〕在一項研究中報道了己酮可可堿可下調IL-1β、IL-6、IL-8等炎性細胞因子。本研究的結果與上述的已報到研究相一致，表明己酮可可堿可以抑制心肌梗死患者溶栓治療后的炎癥反應，減輕心肌損傷。

本研究進一步探討己酮可可堿對心肌梗死溶栓治療患者治療后1個月內MACE、再發梗死和死亡率情況，發現己酮可可堿能夠減少心肌梗死溶栓治療患者MACE和再梗死的發生，減少患者的死亡率。

本研究的一些局限性：首先，這是一項試驗性研究，僅進行了有限數量的研究樣本。為了獲得準確的結果，需要進一步進行大樣本量和多中心研究。其次，由于時間的限制，研究的隨訪期為30 d，隨訪時間較短。因此，隨訪可延長至6～12個月，以獲得準確的結果。