沙參麥冬湯加減對(duì)肺癌惡液質(zhì)氣陰兩虛型患者的臨床療效及TNF-α、IL-6的影響

劉傳鋒　豐銀平　劉笑靜

[摘要] 目的 觀察沙參麥冬湯加減對(duì)肺癌惡液質(zhì)氣陰兩虛型患者的臨床療效及TNF-α、IL-6的影響。 方法 選取我院呼吸內(nèi)科住院病房2017年1月～2018年5月收治的肺癌惡液質(zhì)氣陰兩虛型患者，應(yīng)用隨機(jī)分組方法將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的76例患者分成兩組：對(duì)照組39例，僅接受甲地孕酮分散片治療，治療組37例，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服中藥湯劑沙參麥冬湯加減。觀察兩組患者營(yíng)養(yǎng)狀況（PG-SGA評(píng)分、血清白蛋白、血清前白蛋白）、KPS評(píng)分、中醫(yī)證候療效及血清TNF-α、IL-6水平的變化。 結(jié)果 治療組營(yíng)養(yǎng)狀況PG-SGA評(píng)分及血清前白蛋白改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。白蛋白改善情況兩組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療組中醫(yī)證候療效及KPS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。治療組TNF-α、IL-6下降更為明顯（P<0.05）。 結(jié)論 沙參麥冬湯加減可以改善肺癌惡液質(zhì)氣陰兩虛型患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，提高KPS評(píng)分，降低血清TNF-α、IL-6水平。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌;惡液質(zhì);沙參麥冬湯;TNF-α;IL-6

[中圖分類號(hào)] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）28-0130-04

[Abstract] Objective To observe the effect of modified ShashenMaidong decoction on clinical efficacy and TNF-α and IL-6 in lung cancer patients with cachexia in Qi-Yin deficiency type. Methods 76 lung cancer patients with cachexia in Qi-Yin deficiency type treated in our hospital from January 2017 to May 2018 were selected and randomly divided into two groups. The 39 patients in the control group were treated by megestrol acetate dispersible tablet， and the 37 patients in the treatment group were additionally given modified ShashenMaidong decoction. The nutritional status（PG-SGA score， serum albumin， and serum prealbumin）， KPS score， TCM symptom efficacy and serum TNF-α and IL-6 levels were observed in the two groups. Results The nutritional status， PG-SGA score and serum prealbumin improvement were better in the treatment group than in the control group（P<0.05）. There was no significant difference in the improvement of albumin between the two groups（P>0.05）. The TCM symptom and KPS score were better in the treatment group than in the control group（P<0.05）. The decrease of TNF-α and IL-6 in the treatment group was more significant（P<0.05）. Conclusion Modified ShashenMaidong decoction can improve the nutritional status of lung cancer patients with cachexia in Qi-Yin deficiency type， improve the KPS score and reduce the TNF-α and IL-6 levels.

[Key words] Non-small cell lung cancer; Cachexia; ShashenMaidong Decoction; TNF-α; IL-6

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)，城市高于農(nóng)村，尤其是在中國(guó)等發(fā)展中國(guó)家，據(jù)統(tǒng)計(jì)2012年全球約159萬(wàn)人死于肺癌，其中中國(guó)約占30%以上[1]。肺癌的發(fā)病率及死亡率已居所有惡性腫瘤之首，死亡率首位[2，3]。相關(guān)研究證實(shí)，50%以上的肺癌隨著腫瘤的進(jìn)展而出現(xiàn)惡液質(zhì)，且約20%的患者直接死于惡液質(zhì)[4]。惡液質(zhì)的發(fā)生能夠減弱患者放化療、靶向等治療效果，而且增加放化療的副反應(yīng)，影響肺癌患者的生活質(zhì)量，更有甚者能夠縮短生存時(shí)間。因此對(duì)腫瘤惡液質(zhì)治療顯得尤為重要，但目前臨床還沒(méi)特效藥物治療腫瘤惡液質(zhì)。沙參麥冬湯是源于清代吳鞠通的《溫病條辨》中益氣養(yǎng)陰的經(jīng)典名方，具有養(yǎng)陰潤(rùn)肺、益氣生津之功，我科在癌毒理論的指導(dǎo)下對(duì)其進(jìn)行加減，用于肺癌惡液質(zhì)患者臨床療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取我科住院病房2017年1月～2018年5月就診的肺癌惡液質(zhì)氣陰兩虛型患者。本研究共觀察76例，隨機(jī)分成兩組，治療組37例，對(duì)照組39例。所有納入研究患者經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，兩組在年齡、性別等方面進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 惡液質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2012年中國(guó)腫瘤營(yíng)養(yǎng)治療專家委員會(huì)推出的《惡性腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)治療專家共識(shí)》，標(biāo)準(zhǔn)如下：6個(gè)月內(nèi)體重下降>5%，或基礎(chǔ)BMI<20者體重下降>2%，或有肌肉減少癥者體重下降>2%[5]。氣陰兩虛證標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局主編的《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案·腫瘤科診療方案》[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌者，Ⅲ～Ⅳ期患者;符合惡液質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn);預(yù)計(jì)生存期>2 個(gè)月;自愿參與本研究、依從性較好者，簽署知情同意書。

1.3方法

對(duì)照組：予醋酸甲地孕酮分散片160 mg，每日一次口服（上海信宜康捷藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H2005 3712）。治療組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服沙參麥冬湯加減治療，中藥湯劑150 mL/次，每日2次。具體方藥如下：姜半夏10 g、黃芪20 g、北沙參15 g、麥冬15 g、浙貝母10 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、枳殼15 g、雞內(nèi)金10 g、紅豆杉2 g、貓爪草10 g、炙甘草15 g，由麗水市中醫(yī)院中藥制劑室提供。連續(xù)用藥2個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)

①觀察兩組患者治療前與治療60 d PG-SGA評(píng)分變化情況。PG-SGA是一種由美國(guó)營(yíng)養(yǎng)師協(xié)會(huì)率先應(yīng)用于腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)評(píng)估的臨床工具，具有特異性和有效性，也得到了中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)營(yíng)養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會(huì)的推薦[7]。由患者和醫(yī)生共同對(duì)患者的體重指數(shù)、臨床癥狀及機(jī)體脂肪、肌肉和水分狀態(tài)等方面評(píng)估。0～3分（SGA-A）：營(yíng)養(yǎng)良好;4～7分（SGA-B）：中度或可疑營(yíng)養(yǎng)不良;≥8分（SGA-C）：嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良;②治療前及治療60 d血清白蛋白及前白蛋白水平的變化;③治療前與治療后KPS評(píng)分變化情況。升高：治療后KPS評(píng)分較初始值增加≥10分;穩(wěn)定：治療后KPS評(píng)分與初始值相同;降低：治療后KPS評(píng)分較初始值減少≥10分;④中醫(yī)證候療效，參照中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（2002版）[8]，主要應(yīng)用中醫(yī)證候積分的變化評(píng)價(jià)。觀察治療前后兩組患者與惡液質(zhì)相關(guān)的臨床癥狀，如神疲乏力、納差、咳嗽等，無(wú)癥狀計(jì)0分、輕度計(jì)1分、中度計(jì)2分、重度計(jì)3分，統(tǒng)計(jì)治療前后患者癥狀積分的變化;⑤TNF-α、IL-6水平：測(cè)定治療前1 d、治療第30天、第60天的血清TNF-α、IL-6的水平。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①營(yíng)養(yǎng)狀況療效評(píng)定方法：顯效：PG-SGA評(píng)分較前減少且減少至更低等級(jí)，如治療前為SGA-C，治療后降至SGA-B;有效：PG-SGA評(píng)分較前減少但仍維持在原來(lái)等級(jí)，或評(píng)分未發(fā)生改變，如治療前、治療后均為SGA-B;無(wú)效：PG-SGA評(píng)分較前增加。改善率=（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%;②對(duì)于中醫(yī)證候療效的評(píng)價(jià)，顯效：臨床癥狀積分值下降≥2/3;有效：積分值下降≥1/3但<2/3;無(wú)效：積分值下降<1/3，甚至積分上升。改善率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有資料均采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組營(yíng)養(yǎng)狀況比較

2.1.1 PG-SGA評(píng)分變化? 治療前：治療組PG-SGA評(píng)分為（6.97±2.31）分、對(duì)照組PG-SGA評(píng)分為（6.48±2.82）分，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.933，P>0.05）。經(jīng) 60 d治療，兩組的營(yíng)養(yǎng)狀況均有不同程度的改善。治療組顯效12例、有效18例、無(wú)效7例，改善率為81.1%;對(duì)照組顯效8例、有效15例、無(wú)效16例，改善率為59.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018<0.05），說(shuō)明在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服中藥湯劑可以顯著改善惡液質(zhì)患者的PG-SGA評(píng)分（表1）。

2.1.2 治療前后兩組血清白蛋白、前白蛋白水平比較? 血清白蛋白變化：兩組患者治療前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（t=0.525，P=0.474）。經(jīng)治療60 d，兩組患者血清白蛋白水平均上升明顯。兩組患者組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（治療組P=0.008，對(duì)照組P=0.000，均<0.05）。治療60 d組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.754，P=0.052>0.05）。說(shuō)明在甲地孕酮的基礎(chǔ)上中藥湯劑，未能明顯升高血清白蛋白水平（表2）。

血清前白蛋白變化：兩組患者治療前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（t=0.233，P=0.729）。經(jīng)治療60 d兩組患者血清前白蛋白均明顯上升。組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（治療組P=0.017，對(duì)照組P=0.026，均<0.05），說(shuō)明治療后兩組患者血清前白蛋白均較治療前升高。組間比較：治療60 d，兩組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.283，P=0.000<0.05），說(shuō)明在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加上中藥湯劑能夠明顯改善患者血清前白蛋白水平（表2）。

2.2 治療后兩組患者KPS評(píng)分變化情況比較

治療兩組KPS評(píng)分變化，治療組升高13例、穩(wěn)定19例、降低5例。對(duì)照組升高8例、穩(wěn)定17例、降低14例，治療組與對(duì)照組患者治療60 d后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028，P<0.05）。說(shuō)明在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服中藥湯劑可以有效改善因肺癌惡液質(zhì)導(dǎo)致的體力衰減（表3）。

2.3 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

治療后治療組無(wú)效6例、有效18例、顯效13例，改善率為 83.8%;對(duì)照組無(wú)效15例、有效17例、顯效7例，改善率61.5%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組治療后療效指數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025<0.05），故認(rèn)為沙參麥冬湯加減方可顯著改善肺癌惡液質(zhì)氣陰兩虛型患者臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量（表4）。

2.4 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-6變化

血清TNF-α變化：治療前兩組患者TNF-α相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（t=0.982，P=0.248>0.05）。治療組治療60 d，TNF-α均明顯較治療前下降（P=0.018）。對(duì)照組治療60 d，TNF-α較治療前下降（P=0.035）。治療60 d組間比較：差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.724，P=0.028），說(shuō)明治療60 d，治療組TNF-α下降更為明顯（表5）。

血清IL-6變化：治療前兩組患者血清IL-6相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（t=0.735，P=0.282>0.05）。治療60 d，兩組血清IL-6均較治療前下降，治療組與對(duì)照組相比，IL-6下降更為明顯（t=2.371，P=0.034）（表5）。

3討論

國(guó)醫(yī)大師周仲英認(rèn)為，癌毒是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī)[9-10]。肺癌者，癌毒根結(jié)于肺也[11]。《內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)， 邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”。肺為嬌臟，為華蓋，易受外邪侵襲，肺失宣肅，通調(diào)失司，脾失運(yùn)化，痰濕內(nèi)生;宣降失司，肝氣郁結(jié)，氣機(jī)不暢，則氣滯內(nèi)停，氣虛血脈鼓動(dòng)無(wú)力則瘀血內(nèi)停;痰、濕、瘀、滯合而化熱形成癌毒。肺主氣，受邪則氣無(wú)所主，癌毒乘虛根結(jié)于肺，發(fā)而為患。癌毒侵犯肺臟，壅塞氣道，使后天之氣生化乏源，癌毒之熱耗傷肺腎之陰，又致正氣進(jìn)一步耗損。正氣已虛，無(wú)力制約癌毒，而癌毒愈強(qiáng)，又愈耗傷正氣，如此反復(fù)，則癌毒與日俱增，機(jī)體更加虛弱，終致毒盛正損，氣陰難復(fù)之惡境。因而對(duì)肺癌惡液質(zhì)的中醫(yī)治療，當(dāng)從癌毒入手，攻補(bǔ)兼施，兼顧痰濕瘀滯，達(dá)到益氣養(yǎng)陰、理氣化痰、攻毒消瘤之效。

沙參麥冬湯為經(jīng)典名方，沙參麥冬湯加減方具有益氣養(yǎng)陰、健脾化痰、祛積消癥之功效。現(xiàn)代諸多醫(yī)家應(yīng)用其治療氣陰兩虛型肺癌，發(fā)現(xiàn)其不僅能夠有效提高患者的免疫狀態(tài)和化療的敏感性，降低毒副作用，改善生存質(zhì)量[12]，還可以延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期及降低肺癌患者血清VEGF水平，對(duì)抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移起到了一定的作用[13]。

惡液質(zhì)的發(fā)病原因不是十分明確，但近年來(lái)，諸多研究表明，細(xì)胞因子與惡液質(zhì)的發(fā)生關(guān)系密切。其中主要是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）。TNF-α不僅可通過(guò)增加瘦素的表達(dá)而導(dǎo)致高瘦素血癥或模擬瘦素的過(guò)度負(fù)反饋信號(hào)作用于下丘腦有關(guān)部位來(lái)抑制食欲[14-15]，TNF-α的高表達(dá)還可以激活NF-κB途徑，增強(qiáng)泛素-蛋白酶體（UPP）途徑，降解肌纖維和大部分可溶性蛋白質(zhì)，導(dǎo)致肌肉消耗增加[16-17]。IL-6也促進(jìn)惡液質(zhì)的發(fā)生。其對(duì)蛋白質(zhì)的分解作用也是通過(guò)NF-κB途徑，IL-6使得細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)入核因子抑制蛋白分離出轉(zhuǎn)入核因子κB（NF-κB），導(dǎo)致NF-κB濃度升高，進(jìn)入細(xì)胞核，使得E3酶atrogin1 Mu RF1和Mu RF1基因轉(zhuǎn)錄增加，從而加速蛋白質(zhì)分解[18]。此外，IL-6可刺激急性期反應(yīng)蛋白合成且抑制脂蛋白脂酶活性，增加脂肪酸轉(zhuǎn)換率和促進(jìn)脂肪溶解[19]。相關(guān)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明，在Lewis肺癌惡液質(zhì)小鼠體內(nèi)，抑制細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的水平，對(duì)其惡液質(zhì)有明顯的改善作用[20]。

我科在癌毒理論指導(dǎo)下，將其加減用于治療氣陰兩虛型非小細(xì)胞肺癌惡液質(zhì)患者，取得良好的效果。方由黃芪、白術(shù)、北沙參、麥冬、茯苓、浙貝母、姜半夏、枳殼、雞內(nèi)金、紅豆杉、貓爪草、炙甘草組成。方中北沙參養(yǎng)陰潤(rùn)肺生津，黃芪補(bǔ)一身之氣，大補(bǔ)宗氣，二者配伍，益氣養(yǎng)陰，使肺臟津液充足濡潤(rùn)，宗氣足而呼吸暢，為本方之君藥。麥冬養(yǎng)陰潤(rùn)肺，茯苓健脾益氣化濕，白術(shù)健脾益氣，治痰飲水患，內(nèi)建脾胃，補(bǔ)后天而消痰濕，從癌毒形成之“濕”入手。紅豆杉消癥散結(jié)，四藥合用，輔助君藥益氣養(yǎng)陰的同時(shí)兼顧消瘤，攻補(bǔ)兼施，為本方之臣藥。浙貝母清熱化痰，半夏化痰消痞，二藥從癌毒形成之“痰”入手，化解有形之痰的同時(shí)，與健脾化濕之白術(shù)，舒肝理氣之枳殼共行理氣健脾、化痰消癥之功，祛除無(wú)形之痰，防止癌毒進(jìn)一步形成;枳殼梳理氣機(jī)，從“滯”入手。貓爪草化痰散結(jié)，解毒消腫，雞內(nèi)金和胃，共為佐藥。炙甘草調(diào)和諸藥之效，為使藥。諸藥共奏益氣養(yǎng)陰、祛積消徵之效。

本研究在癌毒理論指導(dǎo)下，在服用甲地孕酮基礎(chǔ)上加入沙參麥冬湯加減方，觀察其對(duì)肺癌惡液質(zhì)氣陰兩虛型患者營(yíng)養(yǎng)狀況、KPS評(píng)分及TNF-α、IL-6等的影響。研究結(jié)果表明，在口服甲地孕酮的基礎(chǔ)上加服中藥能夠明顯改善患者的PG-SGA評(píng)分，提高患者的血清前白蛋白水平，提高KPS評(píng)分，降低血清細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的水平，因而對(duì)肺癌惡液質(zhì)患者有一定的療效。但本研究中，對(duì)于患者白蛋白水平的改善，治療組與對(duì)照組患者并無(wú)明顯差異，推測(cè)其可能與服藥時(shí)間長(zhǎng)短等相關(guān)。此外，在諸多的前期研究中，發(fā)現(xiàn)沙參麥冬湯加減能夠抑制Lewis肺癌惡液質(zhì)小鼠體內(nèi)細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的水平，因而推測(cè)，沙參麥冬湯加減可能通過(guò)作用于TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子，來(lái)改善患者惡液質(zhì)可能，也可能是多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多系統(tǒng)的綜合作用，具體有待于進(jìn)一步研究。

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（收稿日期2019-01-21）