丁苯酞注射液對基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者神經(jīng)功能保護作用及對側支循環(huán)建立的影響

杜洪彬

[摘要] 目的 探討丁苯酞注射液對基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者神經(jīng)功能保護作用及對側支循環(huán)建立的影響。方法 收集本院2017年1月～2019年2月收治的64例基底節(jié)區(qū)腦梗死患者作為觀察對象，按隨機數(shù)字表法分為兩組，各32例。對照組給予神經(jīng)內科常規(guī)治療，觀察組加用丁苯酞注射液治療，療程均為2周。評估兩組神經(jīng)功能、側支循環(huán)建立、血清血管生成素-1（Ang-1）改善情況，并記錄不良反應。 結果 觀察組側支循環(huán)建立成功率為78.13%，明顯高于對照組的53.13%（P<0.05）;治療2周，12周后，觀察組NIHSS評分均明顯低于對照組（P<0.05）;觀察組血清Ang-1含量均明顯高于對照組（P<0.05）;組間不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 丁苯酞注射液對基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者具有明顯的神經(jīng)功能保護作用，其機制可能與有利于促進腦梗死部位的側支循環(huán)建立、上調血清Ang-1表達有關。

[關鍵詞] 丁苯酞注射液;基底節(jié)區(qū)急性腦梗死;神經(jīng)功能;側支循環(huán)

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）28-0105-04

[Abstract] Objective To investigate the neuroprotective effect of butylphthalide injection on patients with acute cerebral infarction in basal ganglia and its influence on the establishment of collateral circulation. Methods 64 patients with cerebral infarction basal ganglia in our hospital from January 2017 to February 2019 were enrolled in the study. They were divided into two groups according to the random number table， with 32 cases in each group. The control group was given routine treatment in neurology， and the observation group was treated with butylphthalide injection. The course of treatment was 2 weeks. Neurological function， establishment of collateral circulation， improvement of serum angiopoietin-1 （Ang-1）， and adverse reactions were recorded. Results The success rate of collateral circulation in the observation group was 78.13%， which was significantly higher than that （53.13%） in the control group （P<0.05）. After 2 weeks and 12 weeks of treatment， the NIHSS score in the observation group was significantly lower than those in the control group （P<0.05）. Serum Ang-1 level in the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Butylphthalide injection has obvious neuroprotective effect in patients with acute cerebral infarction in basal ganglia. The mechanism may be related to the establishment of collateral circulation and up-regulation of serum Ang-1 expression.

[Key words] Butylphthalide injection; Basal ganglia acute cerebral infarction; Nerve function; Collateral circulation

腦卒中是導致我國人民死亡及成年人殘疾的首位原因，而在所有腦卒中類型中，腦梗死約占79%，又以基底節(jié)為腦梗死最好發(fā)部位[1]。腦梗死是因供血動脈出現(xiàn)狹窄或閉塞，引起腦組織缺血缺氧而導致神經(jīng)元壞死，從而出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的癥狀及體征。溶栓治療是當前缺血性腦血管病急性期最直接、最有效的治療方案，但因溶栓治療時間窗的限制及禁忌證，腦梗死患者中獲得溶栓治療的不足5%[2]。

丁苯酞注射液屬于一種人工合成的消旋正丁基苯酞，具有多靶點抗腦缺血作用，但當前有關丁苯酞注射液在腦梗死急性期的作用機制的研究鮮少。研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死的發(fā)展過程中往往伴隨腦動脈側支循環(huán)的建立和開放[3]。腦動脈側支循環(huán)是指當大腦的供血動脈嚴重狹窄或閉塞時，血流通過其他血管如側支或新形成的血管吻合到達缺血區(qū)，從而使缺血組織得到不同程度的灌注代償。側支循環(huán)的建立和開放不但能夠促進動脈血流溝通，增加梗死區(qū)血流灌注，延緩永久性神經(jīng)損傷發(fā)生過程，而且有利于縮小神經(jīng)損傷的范圍和數(shù)量，降低病死率及出血轉化風險。因此，如何構建良好的腦側支循環(huán)，以改善腦梗死患者的預后，是當前神經(jīng)內科研究的熱點。血管生成素（Angiopoietin，Ang）是一族分泌型的生長因子，Ang家族具有促進血管新生、免疫調節(jié)及神經(jīng)保護等生理功能。Ang-1作為血管生成素家族的重要一員，已被證實可以明顯改善腦缺血后腦血流灌注、改善腦缺血后神經(jīng)功能[4]。本研究重點探討丁苯酞注射液對基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者神經(jīng)功能保護作用及其潛在的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院自2017年1月～2019年2月收治的64例基底節(jié)區(qū)腦梗死患者作為觀察對象。納入標準：（1）均經(jīng)頭顱CT、MRI檢查確診，且均符合《中國腦血管疾病分類2015》[5]中有關基底節(jié)區(qū)腦梗死的診斷標準，均為大腦中動脈區(qū)腦梗死;（2）首次發(fā)病，24 h內入院治療;（3）知情并簽署知情同意書。排除標準：（1）基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死、大面積腦梗死、其他部位腦梗死患者;（2）存在顱內出血及出血傾向者;（3）合并有嚴重的心、肺、肝、腎功能不全者;（4）合并嚴重感染及惡性腫瘤者。按隨機數(shù)字表法將納入的患者分為兩組，各32例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具可比性。見表1。

1.2 方法

兩組入院后均給予神經(jīng)內科常規(guī)綜合治療，包括調控血糖血壓、抗血小板聚集、控制感染、降低顱內壓、營養(yǎng)腦細胞以及防治并發(fā)癥等。在此基礎上，觀察組加用丁苯酞治療，丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100041，規(guī)格：100 mL：丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g）100 mL，靜脈滴注，2次/d，共治療2周。

1.3 觀察指標

1.3.1 側支循環(huán)建立情況檢測? 治療2周后，采取Brilliance 64排螺旋CT（Philips公司）行頭顱CT血管造影（CT angiography，CTA）檢查。采取造影劑濃度實時監(jiān)控觸發(fā)技術進行掃描，將降主動脈作為監(jiān)測點，觸發(fā)閾值為140 HU。掃描參數(shù)設置如下：管電壓120 kV、管電流250 mAs、螺距1.10、層厚0.80 mm、層距0.40 mm。掃描范圍如下：主動脈弓下緣至顱頂，足側向頭側。對圖像進行重建、分析及診斷，觀察側支循環(huán)建立情況。

1.3.2 神經(jīng)功能評估? 治療前，治療2周、12周后，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評估兩組神經(jīng)功能，量表包括意識與定向力、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視等內容，評分范圍為0～42分，其中，0～1分為正常或近乎正常;2～4分為輕度卒中;5～15分為中度卒中;16～20分為中-重度卒中;21～42分為重度卒中[6]。

1.3.3 實驗室指標檢測? 治療前，治療2周、12周后，抽取兩組空腹靜脈血3 mL，以離心半徑為12.50 cm，經(jīng)3000 r/min離心10 min后，取血清，采用酶聯(lián)免疫分析法檢測Ang-1含量，操作過程嚴格按照試劑盒（上海滬鼎生物科技有限公司）說明書進行。

1.3.4 記錄不良反應? 記錄并統(tǒng)計兩組治療期間藥物相關不良反應，包括惡心嘔吐、腹瀉、皮膚瘙癢、過敏性皮炎等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計學軟件分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內不同時點比較采用方差分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組側支循環(huán)建立情況比較

觀察組側支循環(huán)建立成功率為78.13%（25/32），對照組側支循環(huán)建立成功率為53.13%（17/32），組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.433，P=0.035）。

2.2 兩組神經(jīng)功能比較

治療前，兩組NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），至治療2周、12周后，兩組NIHSS評分均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組（P均<0.05）。見表2。

2.3 兩組血清Ang-1含量比較

治療前，兩組血清Ang-1含量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），至治療2周、12周后，兩組血清Ang-1含量均明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對照組（P均<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應比較

治療期間，觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐2例、腹瀉1例、皮膚瘙癢1例、過敏性皮炎1例，不良反應總發(fā)生率為15.63%（5/32）;對照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例、腹瀉1例，不良反應總發(fā)生率為9.38%（3/32）。組間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.571，P=0.450）。

3 討論

丁苯酞是我國自主研發(fā)的具有腦保護作用的新藥，其主要活性成分為消旋-3-正丁基苯酞，可保護血管結構的完整性，促進側支循環(huán)建立，并利于增加微血管的數(shù)量與血流速度，顯著改善微循環(huán)，減少梗死面積[7-8]。此外，丁苯酞還可提高抗氧化酶活性，抑制自由基產(chǎn)生，抑制炎癥反應，從而減少腦細胞的死亡，減輕神經(jīng)功能損傷。動物實驗表明，丁苯酞可通過增強大鼠腦組織的抗氧化能力而發(fā)揮較好的腦保護作用，從而有利于改善大鼠神經(jīng)功能[9]。此次研究結果顯示，治療2周、12周后，觀察組NIHSS評分均明顯低于對照組，且組間不良反應發(fā)生率無顯著性。表明丁苯酞注射液對基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者具有理想的神經(jīng)功能保護作用，且安全可靠，該結果基本與既往文獻[10]報道一致。

腦側支循環(huán)建立包括Willis環(huán)（一級）、眼動脈和軟腦膜吻合支（二級）、新生血管（三級）三級途徑。一般情況下，一級側支循環(huán)代償起主要作用，當其無法滿足灌注需求時，二級側支循環(huán)隨即開放，若仍無法滿足，則三級側支循環(huán)建立[11]。側支循環(huán)在腦梗死的病理生理過程中發(fā)揮著重要角色，保護性側支血管通路的建立與開放，在初始動脈狹窄所致的供血不足、血栓栓塞、血流動力學減低等病理狀態(tài)下，均可起到實現(xiàn)血流代償、穩(wěn)定腦血流量、減少缺血對腦組織的損傷、保護神經(jīng)功能的作用。有研究指出，缺血性腦血管事件發(fā)生后，側支循環(huán)建立程度與腦梗死的數(shù)量及體積的減少呈正相關[12]。另有研究表明，側支循環(huán)良好組的神經(jīng)功能缺損癥狀明顯輕于側支循環(huán)不良組[13]。此次研究結果顯示，觀察組側支循環(huán)建立成功率為78.13%，明顯高于對照組的53.13%。表明丁苯酞注射液對基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者側支循環(huán)的形成具有明顯的促進作用，而豐富的側支循環(huán)能夠對缺血的腦組織起保護作用，從而有利于減輕神經(jīng)功能缺損程度。

Ang-1屬于血管生成素家族中的一個重要成員，主要由血管內皮細胞周圍組織分泌而來。腦缺血后腦血管的新生是多種因子相互協(xié)同作用的結果，而Ang-1是血管生成的一個重要調節(jié)因子。此外，Ang-1已被證實可通過保護神經(jīng)元、抑制神經(jīng)細胞凋亡、降低血管通透性、促進缺血腦組織側支循環(huán)形成、維持血-腦屏障完整性等多種途徑來改善缺血性腦血管損傷后的神經(jīng)功能[14]。有研究指出，相較于健康對照組，急性腦梗死病例組的血清Ang-1含量顯著降低，且患者病情嚴重程度與血清Ang-1水平呈負相關[15]。此次研究結果顯示，治療2周、12周后，觀察組血清Ang-1含量均明顯高于對照組。表明丁苯酞注射液能夠有效上調基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者血清Ang-1表達，改善患者神經(jīng)功能，改善預后。

綜上所述，丁苯酞注射液對基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者具有明顯的神經(jīng)功能保護作用，其機制可能與利于促進腦梗死部位的側支循環(huán)建立、上調血清Ang-1表達有關。

[參考文獻]

[1] 王超慧，夏德雨.急性后循環(huán)腦梗死病人臨床特點及危險因素分析[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15（5）：604-607.

[2] 王喜豐，李剛，付群芳，等.丁苯酞注射液對急性大面積腦梗死體積及基質金屬蛋白酶-9的影響[J].中國卒中雜志，2018，13（1）：54-57.

[3] 武青，王健，王玉潔，等.大腦中動脈狹窄患者軟腦膜動脈側支循環(huán)與腦梗死的相關性研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2018，20（4）：392-395.

[4] 趙紅領.不同病情急性腦梗死患者血清H-FABP、Hcy、Ang-1水平及臨床意義[J].臨床醫(yī)學，2018，38（11）：34-36.

[5] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組.中國腦血管疾病分類2015[J].中華神經(jīng)科雜志，2017，50（3）：168-171.

[6] 陳海戀，何超明，龐明武，等.丁苯酞治療老年急性腦梗死的療效及對細胞因子和神經(jīng)功能的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2016，18（11）：1173-1177.

[7] 鄔剛，李建輝，戰(zhàn)麗萍，等.丁苯酞注射液對伴有認知障礙的腦梗死急性期患者腦血流灌注和認知功能的影響[J].中華神經(jīng)醫(yī)學雜志，2018，17（5）：484-490.

[8] 蘆云，陳曉虹.早期使用丁苯酞氯化鈉注射液對基底節(jié)區(qū)腦梗死患者側支循環(huán)建立、神經(jīng)功能的影響分析[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2018，12（11）：88-89.

[9] 袁齊宏，孫維濤.丁苯酞對腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)功能的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2018，34（14）：1616-1618.

[10] 孔起良，劉娟，楊震，等.早期使用丁苯酞注射液治療基底節(jié)區(qū)腦梗死對側支循環(huán)建立及神經(jīng)功能的影響[J].臨床神經(jīng)病學雜志，2016，29（4）：293-295.

[11] 張柳英，夏章勇，趙鑫，等.缺血性腦卒中側支循環(huán)的研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志，2018，20（7）：777-780.

[12] 蔣超，王月娟，張靜，等.急性頸內動脈系統(tǒng)腦梗死患者側支循環(huán)建立情況與預后關系的研究[J].中華行為醫(yī)學與腦科學雜志，2017，26（7）：615-619.

[13] 張岐平，陳英道，李育英，等.側支循環(huán)的建立對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及預后的影響[J].實用醫(yī)學雜志，2016，32（7）：1040-1043.

[14] 陳孝偉，劉穎，朱曉暾，等.急性腦梗死患者AngⅡ及免疫指標IL-6、IgG、C3的變化研究[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2017，12（4）：352-353.

[15] 閆薪如，馮娟.血清血管生成素1水平與急性腦梗死發(fā)病、病情嚴重程度及90d預后的關系[J].臨床神經(jīng)病學雜志，2016，29（2）：113-116.

（收稿日期：2019-07-09）