CINV的中西醫臨床防治研究

陳成 徐成 姚衡

摘要：化療相關性惡心嘔吐（CINV）的防治是腫瘤疾病治療過程中亟待解決的重點難題，其嚴重影響患者的生活質量及化療進程，進而影響治療效果。近年來，雖然現代醫學對該病的研究取得巨大進展，但仍存在一定的不足，而中醫聯合干預在該病治療中具有顯著優勢。本文結合近年來相關文獻，分別從CINV的病理機制、中醫及西醫防治方法進行綜述，以期為臨床防治CINV提供參考。

關鍵詞：化療;惡心;嘔吐;中醫

中圖分類號：R273 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.21.017

文章編號：1006-1959（2019）21-0049-03

Abstract：The prevention and treatment of chemotherapy-related nausea and vomiting （CINV） is a key problem to be solved in the treatment of tumor diseases， which seriously affects the quality of life of patients and the progress of chemotherapy， and ultimately affects the therapeutic effect. In recent years， although modern medicine has made great progress in the research of this disease， there are still some shortcomings， and the joint intervention of Chinese medicine has a significant advantage in the treatment of this disease. Based on the related literatures in recent years， this paper reviews the pathological mechanism of CINV， TCM and Western medicine prevention methods， in order to provide reference for clinical prevention and treatment of CINV.

Key words：Chemotherapy;Nausea;Vomiting;Chinese medicine

化療是治療惡性腫瘤的重要手段，在延長腫瘤患者生存期的同時，也帶來一系列不良反應。其中化療相關性惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是最常見的不良反應之一，其總體發生率約70%～80%[1]，極大影響患者的耐受程度，常導致化療中斷、減少劑量或早期停用，進而影響療效，對患者預后產生不良影響[2]。研究表明，在無有效預防和治療措施的情況下，約90%的患者將經歷嚴重的惡心嘔吐反應，常導致水、電解質紊亂以及營養不良，甚至死亡。目前現代醫學對CINV的發病機制尚未完全闡明，藥物治療主要作用于5-HT3、NK-1、多巴胺等受體，盡管取得了一定的療效，但仍不理想。中醫在改善患者臨床癥狀和提升生活質量方面具有獨特優勢，中西醫結合干預CINV可提高止吐效果。故本文對CINV近期的中西醫防治研究進行綜述，旨在為臨床防治CINV提供參考。

1 CINV分類及發病機制

CINV臨床上可分為急性、遲發性、預期性、爆發性和難治性。急性CINV常發生于化療后24 h內，在用藥后1～2 h出現，多于1 d內緩解;遲發性CINV多在用藥24 h后出現，雖癥狀不及急性CINV劇烈，但持續時間長，治療難度大，嚴重影響患者進食和營養;預期性嘔吐指發生于化療前，多由以往化療惡心嘔吐經歷誘發，與精神、心理有關;爆發性CINV指行預防措施后仍出現的惡心嘔吐;難治性CINV指化療中使用藥物干預后仍難控制的惡心嘔吐。CINV的可能機制是化療藥物直接或間接刺激大腦化學感受器觸發區，其中離不開多種神經遞質，如DA、5-HT和P物質等重要介質參與。藥物刺激消化道黏膜誘導腸上皮嗜鉻細胞釋放5-HT產生神經沖動，刺激嘔吐中樞引起惡心嘔吐是目前普遍認可的機制[3]。同時，化療藥物及其代謝物直接刺激感受觸發區和感覺、精神因素也是CINV發生的重要原因之一[4]，其中急性CINV主要由5-HT3受體介導，而P物質、NK-1受體對遲發性CINV的發生起主導作用[5]。

2西醫防治CINV

2.1 5-HT3受體拮抗劑 ?本類藥物通過競爭性拮抗5-HT3受體產生止吐效果。第1代5-HT3受體拮抗劑如昂丹司瓊、托烷司瓊等比傳統藥物（胃復安等）更高效、安全，用于預防高度或中度致吐化療引起的50%～80%的急性CINV，但對遲發性CINV療效并不理想。2代5-HT3RA如帕洛諾司瓊較前代具有更長的半衰期及更高的親和力，還能防止與NK-1受體信號傳導串擾[6]。研究表明[7]，帕洛諾司瓊較前代產生副作用如便秘（15.6% vs 17.4%）、頭痛（3.2% vs 3.8%）、延長QT間期（2.7% vs 3.2%）等的幾率更小（P<0.01）。

2.2 NK-1受體拮抗劑 ?NK-1受體拮抗劑通過抑制腦中P物質和NK-1受體的結合治療CINV，代表藥物有阿瑞匹坦、福沙匹坦、羅拉匹坦等，可有效預防高度或中度致吐化療引起的急性、遲發性CINV。阿瑞匹坦4 h達血藥峰濃度，半衰期約9～13 h，主要在肝內代謝，會干擾地塞米松等經CYP3A4代謝的藥物及其他化療藥的代謝，使用時需謹慎并適當減量[8]。福沙匹坦為阿瑞匹坦前體，可長時停留于體內，故對遲發性CINV有良好的療效。研究表明，格拉司瓊、地塞米松聯合福沙匹坦預防急性、遲發性CINV比對照組有效率高約17%[9]。羅拉匹坦作為長效NK-1 受體拮抗劑近3年才被批準上市，半衰期更長（180 h），可單獨使用。

2.3多巴胺受體阻滯劑 ?多巴胺受體阻滯劑主要通過抑制中樞化學感受器觸發區多巴胺受體起效，代表藥如胃復安，具有中樞及外周止吐機制。中樞機制作用于催吐中樞區域的D2受體，如中樞后部和背部迷走神經復合體。外周機制為促進腸動力，調節與惡心和嘔吐相關的胃節律障礙。目前多巴胺受體阻滯劑多用于CINV解救性治療，很少用于預防性治療，使用需注意嗜睡、腹瀉及可逆性椎體外系反應等不良反應。

2.4其他藥物 ?①奧氮平是非典型抗精神病藥物，可拮抗多巴胺受體、5-HT受體、α-1腎上腺素能受體、組胺及毒蕈堿等受體。某薈萃分析評估了奧氮平在預防CINV方面的效果，該研究指出奧氮平組和常規組急性、遲發性CINV和總體無嘔吐發生率分別為（87.5% vs 76.2%）、（73.6% vs 61.8%）和（73.6% vs 56.4%）[10]，可見奧氮平對CINV具有協同治療作用。②地西泮聯合1代5-HT3RA治療順鉑方案引起CINV比單純運用止吐劑控制率提高8%，其不僅有效預防預期性CINV，還能較好的預防遲發性CINV，可作為常規方案[11]。③吩噻嗪類如氯丙嗪、苯海拉明等在預防輕度制吐性化療（LEC）引起的惡心嘔吐及解救性治療中可考慮作為輔助藥物。④糖皮質激素防治CINV的機制尚不清楚，可能與減少細胞黏膜損傷、降低5-HT3釋放或改變血腦屏障的通透性降低5-HT3濃度有關。如地塞米松常作為輔助劑，用于治療急性CINV和延遲性CINV。

3中醫干預CINV

中醫無關于CINV的論述，但可歸為“嘔吐”“反胃”等病。嘔吐最早詳載于《黃帝內經》，提出陽明氣逆為主要病機。《諸病源候論》提出“嘔吐者，皆由脾胃虛弱”。古代醫家多從健脾、和胃、疏肝方面考慮。當代學者亦有新體會，如肖沖等[12]以為“腎為生痰之本”，腎虛生痰、痰隨氣逆升于腦致腎之關門不利是嘔吐發生關鍵病機;王海威[13]指出，化療藥易傷脾胃，清陽不升，濁陰不降，寒熱錯雜結發為嘔吐等。目前中醫論治本病主要從臟腑方面著手，多涉及肝脾腎等臟腑，此外還包括針灸及其他輔助治療，以下從臟腑角度、針灸及其他治法進行論述。

3.1從脾胃論治 ?化療藥物本屬苦寒，患者脾胃本虛，更損脾胃而嘔吐。治療CINV應重脾胃、調氣機[14]，丁明翠等[15]運用旋覆代赭湯益氣健脾、化痰降逆，比單用胃復安常規治療有效率增加20%，不良反應減少34.28%，還能有效保護消化道粘膜、減少5-HT及P物質的釋放、改善小腸蠕動、減輕小腸脂質過氧化。周潔教授以小半夏湯合四君子湯溫胃化飲、益氣扶正，囑患者食熱粥養胃氣，取得了滿意的臨床療效[16]。小半夏湯可抑制5-HT、P物質合成、促進代謝及下調受體mRNA和蛋白表達，另外對DA及D2受體也有相似作用，四君子湯亦有促進胃腸粘膜修復的作用[17]。故中醫論治CINV從脾胃著手，固護脾胃的同時兼顧降氣化痰除濕之法，從西藥藥理學角度分析也具有科學性和實用性。

3.2從腎論治 ?腎為“先天之本”，陳士鐸謂治吐不治腎，未窺見病之根也。古今醫家重視腎在嘔吐發病中的地位，張景岳治吐投以姜附，并用參地，顧護脾腎之氣。肖沖等[12]指出，CINV病機為腎虛生痰、痰隨氣逆升于腦，治宜溫腎化痰，健脾和胃。姚德蛟等[18]指出藥毒損傷脾胃，脾運異常，胃氣上逆而嘔，“腎為胃之關”，水液內聚，加之毒物入臟腑，久必及腎，故予脾腎合劑，不僅減輕惡心嘔吐反應，還以實驗證明脾腎合劑能顯著降低腦干中5-HT及DA水平。陳株生等[19]提出腎、腦、胃通過經脈相連，化療傷及脾胃，后天不足，髓腦不充，腦不下充于腎，腎陽不足，治療上予健脾和胃、益腎通腦取得佳效。目前中醫治吐多獨治脾胃，忽略護腎的重要性，脾腎同治則能達到更好效果。

3.3從肝論治 ?《嚴氏濟生方》中強調患者氣郁于中，則生嘔吐之病，可見情緒是CINV的重要影響因素。劉建軍等[20]以半夏厚樸湯治療肝氣犯胃型CINV，結果顯示可有效提高消化道癥狀的改善效率，改善患者食欲。半夏厚樸湯對消化道黏膜具有保護作用，可能與加快胃腸黏膜排空及抑制胃泌素分泌和促進表皮生長因子表達有關。張紹文等[21]運用舒肝理氣藥物聯合昂丹司瓊治療80例肺癌CINV的有效率達92.5%，顯示可有效控制患者臨床癥狀，并通過現代藥理學研究得出其有效且更安全。可見調達肝氣應貫穿于整個化療后惡心嘔吐治療中，特別是預期性嘔吐更需注意。

3.4針刺 ?針刺是通過對穴位的刺激，調控中樞系統、神經遞質、胃腸功能及內臟神經，使臟腑功能趨于平衡，配合電針刺激可顯著改善患者惡心癥狀，降低血清5-HT、多巴胺、P物質含量。徐偉堅等[22]運用針刺電針耳迷走神經聯合帕洛諾司瓊治療惡心比單用西藥的有效率高出約40%，治療嘔吐有效率高出約45%，此外還具有不良反應少等優勢。Rithirangsriroj K等[23]臨床研究表明，患者化療前以藥物配合針刺內關穴可顯著降低CINV的發生率，同時減少了常規止吐藥的使用量。

3.5其他治法 ?灸法既可抑制身體部分功能亢進，又能調節機體的生理功能。謝燕達[24]以昂丹司瓊聯合隔藥灸治療含鉑化療方案引起的CINV脾虛濕困證，減少患者惡心嘔吐平均持續天數達1.26 d，證實隔藥灸能有效縮短CINV持續天數，此外還能降低相關中醫癥狀積分，具有較好的療效和安全性。張燕等[25]運用半夏瀉心湯聯合胃復安足三里穴位注射，發現其能夠有效控制CINV的發生頻率，且能顯著改善患者生活質量。王芳[26]將CINV與中醫辨證論治相結合，根據辨證結果選用穴位注射藥物，發現辨證選穴防治CINV時隨著化療時間的推移，作用效果越來越明顯，體現出個體化治療的優勢。

4總結

目前，西藥在防治CINV方面具有效果穩定，起效迅速的特點，但對于延遲性CINV治療還需要進一步探索。中醫治療CINV具有獨特優勢，往往與西藥聯合能達到增效減毒的作用，對許多西藥治療的“盲區”有較好的彌補效應，大大緩解了化療患者臨床癥狀。鑒于中西醫治療CINV有各自的優勢和不足，越來越多的臨床工作者重視中西醫聯合防治CINV，這也是今后的發展趨勢。當前西醫對CINV的機制研究不甚明確，揭示更多機制有助于找到更多治療靶點，提高臨床療效。中醫對CINV的防治更多的是在西藥基礎上輔助用藥，且受諸多客觀因素影響，目前其現代藥理實驗機制研究較少，也可成為今后研究的方向。

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收稿日期：2019-9-18;修回日期：2019-9-25

編輯/成森