樊代明：醫學的反向研究是突破性發現的前奏

文圖/《中國醫藥科學》記者 費 菲

未來醫學發展的必然方向和必由之路是整合醫學。中國抗癌協會理事長樊代明院士在我國最早提出了“整體整合醫學”（HIM）的概念。在我國，整合醫學在醫學界得到了越來越多的認同。2019 年整合醫學召開了兩次大型會議。4 月29 日，由中國醫師協會、中國工程院醫藥衛生學部等10 個學術組織或機構聯合主辦的中國整合醫學大會在西安召開，包括83 位兩院院士、170 余位大學校長或副校長、3000 多位醫院院長在內的2 萬余名專家參會。8 月18 號在重慶又召開了3.2 萬人參加的以“腫瘤防治，贏在整合”為主題的2019 年中國腫瘤學大會。

然而樊代明院士沒有止步。他認為，如果中國希望未來涌現更多諾貝爾獎的獲得者，要從思維方式著手，改變迷信權威、習慣線性思維的現狀，為此提出了醫學反向研究的概念。

現代醫學的三大弊病和兩大極端

樊代明院士表示，現代醫學的發展給人類帶來很多好處，功不可沒，可以稱為“向前看，不可磨滅；往后想，無與倫比”。但現代醫學一味向微觀發展，一味地追求技術進步所帶來的弊病也不可小視。可以概括為兩個“o”一個“F”，“o”是專業過度分化（Over Specialization）和專科過度細化（Over Division），“F”是醫學知識碎片化（Fragmented Knowledge）。

□樊代明：“反向醫學研究”可能是解決現代醫學問題的關鍵

這就帶來三個問題：第一個問題是，我國在基礎研究方面發表了大量的論文，中國研究者發表的論文總數為世界第二，這么多的SCI（《科學引文索引》收錄期刊所刊登的論文）當中，哪些有實際用處？僅有3%。

近10 年全世界研究者發現了15 萬個靶點，至今僅有50 個左右在發揮作用。不知從何時開始也不知何時結束的一個趨勢是，醫學的發展以發表論文作為前進的標志或成果，而實際上醫學應該把疾病的診治作為唯一有效的標準。樊代明指出，我們并不是要反對SCI 論文,他本人的SCI 論文已經超過700 篇，引用也達到2.3 萬次，平均影響因子5，在中國醫生中連續4 年名列前八名之內。他的憂慮是，這么多論文如何整合起來為人類所用。他打了個比方說，碎片化的知識是起不到作用的，就好比想吃包子，面粉固然重要，因為包子是由面粉做成的，但如果所有人都拘泥在面粉層面，何時能有包子吃呢？

第二個問題是臨床醫學日益精細化，醫學分科也越來越細。醫生變得十分擅長治療一個疾病或一個病灶，但這樣過分精細不一定會給患者帶來益處。比如，一位患者的膝關節壞了一塊，換膝關節的手術完成得很好，結果患者死于肺栓塞。某患者全身骨頭出了問題，先是置換了膝關節，換完膝關節又換髖關節，然后再換腰椎、胸椎，每個手術都是最好的醫生完成的，那么手術完成后他卻再也站不起來了。醫生在局部手術都玩著“絕活”，由于缺乏整體醫學的治療觀念，卻導致患者走向“絕路”。

而這種頭痛治頭、腳痛醫腳的情況在世界醫學界普遍存在。美國是醫學水平全球領先的國家，但2016 年的一份最新研究報告顯示（新華網北京5 月5 日）美國醫療過失已成為導致患者死亡的第三大原因，僅次于心血管疾病和癌癥。美國約翰斯·霍普金斯大學醫學院馬丁·馬卡里教授團隊在《英國醫學雜志》（The BMJ）發表文章指出，2013 年美國至少有25 萬名患者并非由于傷病不治死亡，而是醫源性死亡，死亡人數超過了卒中和阿爾茨海默病（AD）死亡患者的總和。2019 年8 月，世界衛生組織（WHO）更新的《患者安全10 個事實》中指出，美國一項開展了幾十年的大范圍尸檢調查研究表明，誤診可能導致約10%的患者死亡，也就是每10個患者中就有1 名是醫源性死亡。

我國的醫療情況是否會更好一些呢？10 年前我國總人口13.28 億（2009 年），目前是13.95 億人口（2018 年）。10 年前我國就醫的患者是40 億人次，目前已經達到80 億人次，翻了一番，我們應該思考在人口并未大幅增長的情況下，就醫患者為什么越治越多。我國的心肌梗死發病率10 年間翻了一番，檢查手段日新月異，但治愈率未能改善，這以現象不僅在我國出現，美國、英國發達國家也是如此。

第三個問題是，藥品種類日益增多，療效卻并不理想。目前心血管200 多種藥，消化科100 多種藥，腫瘤科1000 種藥，樊代明當住院醫生時只有5 個抗癌藥，他的老師92 歲去世，從醫幾十年僅靠20 余種藥開展診療。2013 年美國食品藥品監督管理局（FDA）發布白皮書稱，現有的9 大類藥品中，最好的藥是抗抑郁癥藥物，40%無效（60%有效）；最差的是抗腫瘤藥，75%無效。只要有效率達到30%的藥物，就可以通過美國FDA 審批用于臨床。大家想，藥品越來越多，患者越來越多，醫生越來越累，治療效果是否越來越好？如果不是，究竟是哪兒出了問題？他認為，一方面有管理的原因，另一方面醫生在慶幸自己成功的同時要思考自己沒做成什么，甚至做錯什么，這是醫學發展必須要考慮的。

與此同時，醫學也在向兩個極端發展，一個極端是等待醫學。醫生等著患者得病后再治。疾病都是從輕微向危重逐漸進展的，目前人為制定一個標準，達到這個標準就是疾病狀態，沒達到標準就是健康的，實際上這并不可取。如果我們把關口向前移，發病率的數字就顯示越來越高；關口向后移，死亡率就越來越高，我們醫生能在中間創造奇跡嗎？另一個極端是對抗醫學。什么是對抗醫學？醫生總是要找到一個敵人，針對傳染病可以這樣做，但對于慢性病就不適用找不到敵人，不能一味去對抗。比如，為殺死腫瘤細胞，殺死了正常細胞，最后發現腫瘤沒了,患者也沒留住。

問題的癥結在我們的醫學研究和理論。醫學研究是從單方面、單角度的，不能反映全貌。每個事物都有正面、反面和側面，我們只研究正面，而沒有研究對面和側面。醫學主要應找到例外和意外情況，而不是滿足于知道阿司匹林能退熱。

對抗醫學的這一研究方法來源于第一次衛生革命。19 世紀后半葉從歐洲開始流行傳染病鼠疫、霍亂，傳染病肆虐的國家一周內死亡人數占總人口的1/2 或2/3，一些科學家把科學引入醫學領域拯救了人類。但這些方法適用于一個病因對應一種藥品的傳染病，對于慢性病的治療就束手無策了。目前所有的慢性病均未能找到病因，醫生都是針對疾病的危險因素在治療。目前真正引起慢性病的主要有兩種，一是生活方式因素，占60%；二是環境因素占18%。而醫學能干預的部分僅占8%，為了解決這8%的部分，使用了90%的經費。

誰導致了現代醫學的問題？

樊代明說，造成醫學上這些問題的是科學史上非常重要的三個科學家。他們給我們今天的醫學帶來了難以突破的影響。第一個是哲學家培根，他闡述了科學推動人類進步這一現代觀念,為科學樹立了神圣地位。但科學技術只是一種方法學，不能用一種方法學去取代所有的方法學。

比如，代表美國科學界最高水平的四大學術機構有美國國家科學院、美國國家工程院、美國國家醫學院和美國國家自然基金會。最初醫學是包含在科學院里的，現在為什么要單獨分出來？因為醫學里除了科學還包括很多其他的內容。培根說知識就是力量，但只有整合起來的知識才是力量，碎片化的知識不是力量，有時反而是垃圾。

第二個科學家是諾貝爾獎獲得者、著名病原學家科赫。其科學驗證方法是要證實兩個事物A 和B 之間是否存在因果關系，A 和B 必須同時存在，且A 必須引起B；當把A 去掉，B 就會消失。科赫法則就是按照三個步驟來評估因果關系，我們在審稿中也這樣評估，但這一法則只適用外來傳染病的病因探究，一個疫苗一個病一個藥品就可以解決的疾病。慢性病是多因素引起，往往會出現“按下葫蘆浮起瓢”的情況。比如，認為飲酒是患高血壓的危險因素，但有的患者血壓很高卻滴酒不沾，有的患者戒酒后血壓依然很高，這是因為血壓高并非由一個因素引起，不能把邏輯當成因果。醫學處理的是因果關系。不同的邏輯通向橫豎交錯方向均不同，最后得到的結果就是因果。而因果在不同的人、不同的時間是變化的，從邏輯到因果的過程中充滿了大量的相關關系，無限多的例外就是醫學。

第三個科學家是笛卡爾。笛卡爾把科學的方法引入到醫學。一方面他所提出的身心二元論，身心就是人的生理和心理。不能把身和心分開研究，細胞放在體外和體內不可能一樣。比如細胞學組織學的研究不能代表生命。另一方面他提出，絕不承認任何事物為真，對于我完全不懷疑的事物才視為真理。但是γ射線照射雖然看不見，但過量照射對細胞有殺傷力，能致人死亡。

再有，他還提出研究人體像科學研究一樣，從復雜一直分到簡單，分到細胞，由細胞得出的結果加起來就是整體。現代醫學受到笛卡爾的“機器理論”即解構思想的影響，認為物體是一個由各種零件組合而成的整體，需要通過拆解才能真正了解本質。當時的醫學界由此興起了解剖科學的熱潮。但實際上，醫學上所有的局部加在一起并不等于整體。醫學的整體一定要有生命，有生命的整體才是整體。

藥學研究領域最近50 年幾乎未能出現太多好藥，藥物上市后發現心臟毒性立即撤藥的情況比比皆是。為什么出現這個情況？一個藥物研發應該是用于真實世界所有的患者，但通過設定人為的標準，將納入標準和排除標準去掉，最后只留下符合標準的患者做完除以一個平均數，最后成為一個患者的結果。世界上沒有任何兩個RCT 的結果是一樣的，一個藥品、一個實驗方法或一個治療方法，兩篇文章報道有效，兩篇文章報道無效，一篇報道既有效又無效，該相信誰的結論呢？當今醫學研究大多利用統計學方法來求平均數，然而這樣就去除了醫學上極重要的小概率病變，科學求同而醫學求異，我們更應該關注現實。

我們經常評價前瞻性的研究是科學的，但前瞻性的研究常常人為的把其他所有因素都排除，因此我們認為前瞻性研究更加科學，但回顧性的研究更加符合醫學規律。比如，屠呦呦老師在研究抗瘧疾藥物時，從小鼠瘧疾模型中評估了約200 種中草藥，從中獲得380多種提取物。然而，進展并不順利，沒有發現有價值的成果。當青蒿提取物顯示出對寄生蟲有作用時，出現了轉折點。然而，該觀察結果在隨后的實驗中不可再現，并且似乎與文獻中記錄的內容相矛盾。為了尋求解釋，屠呦呦老師對文獻進行了深入的回顧才獲得了啟發。

“反向醫學研究”可能是解題關鍵

正是出于以上分析，樊代明提出了“反向醫學研究”的概念。“反向醫學研究”是什么？打個比方，就像科學一樣是未知的，我們要從北京去天津，沒有路標也沒有手機定位導航，更沒有去過的人告訴我們怎么走，只知道天津的大致方向，最后僅有3%的人由于“瞎貓遇到死耗子”的機緣巧合成功到達，其他人都沒能到達。有的人甚至用了3 倍甚至5 倍的時間都未能到達，只在原地轉圈。那怎么走才是正確的？借助反向醫學研究的方法，就可以問對面來的人是否是從天津來，然后借助對面的人的回答不斷調整自己的路線，這樣雙向行走的人都可以到達目的地。

從1943 年阿蘭·圖靈首次提出“圖靈機”的概念算起，AI（人工智能）已經經歷了86 年的發展史一直未能成功，為什么最后研究獲得了成功？有人認為取決于大數據和計算機的計算能力提高這兩個最重要的因素，但其實是反向研究使A.I.獲得了成功。 我們人類早已習慣了反向思維，當我們認為哪種長相是漂亮的，心目中一定有不漂亮長相的標準，這就是反向思維，但在科學研究中我們常常忘記這一思維方式，而是一根筋走到底。

他強調，要將經驗轉化成機制。經驗是經歷了實踐的東西，在目前的腫瘤研究中，找到一種機制去生產一種藥品，最后只有30%有效；長時間使用后又會有30%無效，因為腫瘤不是一個機制引起的。如果反過來，先找到現象再找到臨床療效，最后研究機制，能研究出機制固然好，研究不出機制，以效果說了算。比如板藍根治療感冒很有效，但西醫研究一直找不到活性成分，并不妨礙臨床繼續使用。所謂的反向是指前后反向、左右反向、上下反向、順時針和逆時針反向，對現有的研究成果進行再研究是更大的反向。

舉個例子，屠呦呦老師發現青蒿素也是通過反向思維實現的。20 世紀70 年代，經過大量的反復篩選工作后，她把抗瘧研究重點集中于中藥青蒿，最初發現這種植物是農村俗語稱“三月茵陳四月蒿，五月六月當柴燒”。即同樣一種植物，3 個月時是茵陳，可曬干泡茶，也可以作為野菜食用；4 個月時就變成“蒿”了，可以治療瘧疾；到5 ～6 月時就無效了。但在最初的動物實驗中，青蒿的效果并不理想，研究一度陷入僵局。為尋求解釋，她對文獻進行回顧。使用青蒿減輕瘧疾癥狀的唯一參考文獻是東晉葛洪《肘后備急方》中提到的“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”。屠呦呦老師通過反向思維想到提取方法可能出了問題，將常用的 “水煎”法（高溫會破壞青蒿中的有效成分），改用低溫提取，獲得了更好的化合物活性。青蒿素不是全球第一個治療瘧疾的藥物，之前從金雞納樹的樹皮或根皮中提取出來的奎寧曾為常用的抗瘧藥，但20 世紀60 年代末瘧原蟲對奎寧類藥物產生了較強的耐藥性，當時其他研制的抗瘧藥物均為奎寧衍生物，往往很快產生耐藥性，瘧疾在全球范圍內死灰復燃。而青蒿素的研制對控制瘧疾起到重要作用，其機制原理和奎寧不同，基本不發生重復耐藥，這也是反向醫學研究。

再比如，研究發現三氧化二砷（分子式As2O3）可用于治療白血病，最早是發現最古老的毒物砒霜治療治療癰疽惡瘡有效，再發現三氧化二砷可用于治療白血病，然后陳竺教授團隊從分子生物學及基因水平揭示了三氧化二砷誘導早幼粒白血病細胞凋亡的機制。其實凋亡只是機制之一，是從目前發現的若干機制開始研究藥物，還是反過來先發現對臨床有效的藥物再研究機制更高效，這就是反向醫學研究帶來的思考。

另外，糞便菌群移植（FMT）可以治療很多病，比如胎糞可以治療頑固性腹瀉。難辨梭狀芽孢桿菌（CDI，又稱艱難梭菌）感染死亡率極高。一項來自梅奧診所的研究表明，炎癥性腸病（IBD）的患者在CDI 治療采用FMT 后，有92%的臨床改善， 這也是反向研究。

隨后，樊代明提出了反向醫學研究的4 個研究方法：首先是一藥多用。藥物有多種療效，我們把認為有用的稱為正作用，認為無用的稱為副作用，而副作用也是藥品的一方面療效，也是可以使用的。偉哥（西地那非）最早是作為心血管疾病的藥物而進入臨床研究，科學家在臨床試驗過程中，發現西地那非對心血管疾病療效不佳，但意外發現其具有壯陽的副作用。幾乎所有的抗癌藥都有心血管的副作用，而反過來發現，心血管的藥物治療腫瘤的效果非常好，甚至優于腫瘤藥。

第二是老藥新用。阿司匹林作為一個經典老藥用處很多。2000 多年前,人們就發現柳樹皮中含有的水楊酸具有解熱、鎮痛作用；1948 年，美國醫生勞倫斯·克拉文發現阿司匹林（水楊酸的衍生物）可預防心血管疾病和腦梗塞；1970 年，英國藥學家約翰·范恩證實阿司匹林可以抑制血小板的聚集，可預防血管栓塞，為此獲得1982 年諾貝爾生理學或醫學獎；目前又發現它對大腸癌、不孕癥有治療作用。

第三是間接用藥，目前大部分常用藥的藥學研究中找不到作用靶點。多數中藥是通過腸道微生物分泌代謝產物，進入血液循環，從而影響身體，而不是針對一個作用靶點。治療寒喘療效很好的紫金丹（宋朝許叔微《普濟本事方》載）主要有兩種成分：砒石（主要成分As2O3）、豆豉。砒石味辛大熱，內服能祛寒劫痰平喘。主治寒痰喘咳，久治不愈，可配淡豆豉為丸服。豆豉里的賴氨酸和砒石結合生成對氨基苯生酸，無毒且為人工抗原。是藥三分毒，每個藥都有毒，偉大的東方哲學提出“有病病受治,無病人受治”指的是當身體有疾病，藥物進入人體后，毒性作用就會集中去攻擊疾病，但如果身體沒有疾病是不能服用的。

第四是整合用藥。不是單一的用藥，真正好的醫生是綜合用藥，就像廚師使用的調料大致相同，但炒出的川菜、淮揚菜滋味大不相同，關鍵是調料種類、搭配和火候等差異造成的。因此藥學家提供的好藥還不是真正意義上的好藥，醫生根據患者疾病的個體情況進行搭配組合好，能治好患者的病才能稱為好藥。如有些抗癌藥物可能對患者心臟產生影響，不同患者的基礎體征不同，因此好的醫生應該將藥品組合起來，并根據患者的服藥情況不斷進行更合適的調整，而不應該單純按標準開藥。

比如幽門螺桿菌感染，樊代明談到了自己的一個故事。1975 年在第三軍醫大學上本科時，當時有人用慶大霉素治療潰瘍病，提出可能存在感染，老師在課堂上評價說是天方夜譚，全世界都認為胃潰瘍的發生與胃酸過多分泌有關。1978 年樊代明去第四軍醫大學讀研究生時，與師兄把胃的標本在電鏡下觀察，發現很多“毛毛蟲”，如獲至寶立即向輔導老師匯報，老師認為他們少見多怪，吃五谷雜糧胃里都會有細菌污染。樊代明提出為什么總是有“毛毛蟲”污染，老師說抗酸，這個發現由此不了了之。而當年北醫三院的鄭芝田教授發現，用痢特靈治療潰瘍病療效很好，在《柳葉刀》發表了論文，但他當時認為可能是痢特靈與大腦中抑制胃酸分泌的受體結合，從而抑制了胃酸分泌。后來鄭芝田把誘發潰瘍的老鼠大腦取出后，組織切片染色查找痢特靈的受體，也始終沒能找到。5 年后，澳大利亞羅賓·沃倫（J. Robin Warren）和巴里·馬歇爾（Barry J.Marshall）也發現“毛毛蟲”，他們認為這可能是胃潰瘍的病因，于是取出做培養，一直培養不出來，直到第35份標本，由于一個偶然的原因，“毛毛蟲”長出來了。后來分析原因，一是培養時間長，由于當時他休假，標本被放置了較長時間；二是厭氧環境，長時間放置造成一定程度的厭氧環境。后來兩位研究者由于這個發現，即幽門螺桿菌（Hp）以及這種細菌在胃炎和胃潰瘍等疾病中的作用，被授與2005 年諾貝爾生理學或醫學獎，中國研究者卻永遠失去了機會。樊代明當時在學術會議上聽他做報告都特別感慨，并為此寫了《中國人離諾貝爾獎還有多遠？》一文，刊登在《中華醫學雜志》上。

樊代明說，我們的失敗其實源于思路出了問題，中國研究者也可以做出很多有價值的研究，但迷信權威會帶來慘敗。后來我推薦巴里·馬歇爾當中國工程院的外籍院士，每一次他看到我都會笑，因為同樣的片子他比我晚了5 年才看到，但是他得到了諾貝爾獎。他說是他們運氣好，我回答說不是，是我們的思路錯了，由于迷信權威，總是按照常規的線性思維，必然會失去很多寶貴的機會。而迷信權威的力量往往是很大的，比如愛因斯坦提出相對論后8 年間全世界只有12個專家認可，要改變固化的、自以為是的頭腦是非常困難的。就好比當我們問：太陽是不是從東方升起來西方落下去？所有的人都認為是對的，其實不對，太陽沒動，是地球在圍繞太陽轉。樊代明最后指出，中藥的研究不要跟著別人的思路走，一定要自己獨特的思維。 一句英文說得很到位：如果你不盡快地改變你的方向，你將終止在你的起點。