原料藥雜質研究與控制淺析

周慶凱

天津紅日藥業股份有限公司 天津 301700

慢性疼痛是一種常見的、復雜的臨床疾病，具有龐大的患者群，發病原因非常復雜，對于制藥公司來說也意味著巨大的市場機會。2010年整個神經性疼痛市場規模就達24億美元，預計2020年將增長到36億美元。然而疼痛治療目前仍然是一個未滿足需要的醫學領域，在獲批用于治療神經性疼痛的藥物中，普瑞巴林的治療范圍最廣。普瑞巴林是美國和歐洲認可的第一個同時適用于治療糖尿病性神經痛和帶狀皰疹神經痛的兩種疼痛藥物。之后被批準為首個治療纖維肌痛綜合征的藥物，在疼痛領域的研究和應用越來越多。普瑞巴林在國際醫藥市場獲準的神經性疼痛疾病的藥物中治療范圍最廣，并且其療效優于其他同類藥物。之后又被批準治療部分性癲癇發作的輔助治療藥物。

1 原料藥雜質的分類與基本研究思路

雜質是指在國際協調會議（ICH）指南的Q3A（R2）中，在生產，運輸，以及在進行儲存的時候，帶入的一些不屬于藥物本身的成分，從而對于藥物的純度帶來一定的不利影響的物質。而這些雜質，一般會分為三種，分別是有機、無機雜質以及殘留的溶劑。在這幾種雜質里面，無機雜質其實就是在藥物的原料在進行制備工作的時候，所加入的催化劑、配體、無機鹽以及試劑等等。而有機雜質其實就是工藝雜質，所謂的工藝雜質，主要就是副產物以及中間體，還有在藥物的降解以及締合以及藥物的反應過程中所產生的一些有機物。還有就是殘留的溶劑，其實就是在進行藥物的生產過程中使用的有機溶劑所剩的殘留物。進行雜質的控制研究的思想的來自于對雜質的分析，通過對藥品的生產過程的以及結構的分析，了解在其中存在的各種雜質，如可能存在的中間體以及上述的各種雜質。通過對雜質譜分析技術的應用，就能夠很清楚的了解到在藥品中存在的各種雜質的信息，在進行將這些雜質按照他們的風險等級，采取合適的方法進行分析，對各種雜質進行確認。因為跟蹤雜質譜會對于安全性以及臨床的試驗結果有著一定的影響，所以要依據相關的原則以及參考文獻來評估雜質的可接受程度，從而確定對藥品雜質的控制限度。還有，利用雜質分析譜就能夠了解到雜質的動向，從而也方便采取相應的措施來進行控制，還有就是在進行藥品的儲存的時候，要確保藥品的儲存有著適宜的環境，減少藥品自身的降解，減少雜質的產生，從而確保藥品的質量。

2 我國原料藥雜質控制所存在的問題

近年來，API雜質的控制實驗已經深化，并取得了一些進展，但仍存在一些問題。API雜質的測試仍然缺乏系統的管理。國家食品藥品監督管理局提供的標準還不夠[1]。綜合性，缺乏有效的生產技術指導。而在技術層面，與歐美國家的技術相比，中國的相關技術還不夠成熟。我們還需要抓住關鍵點，爭取大有進步。在實驗過程和分析技術中，一些化合物雜質也發生突變，形成“誘變雜質”，這些雜質比其他雜質更難以去除和更有害。因此，應特別注意在生產過程中產生這種二次雜質。有機溶劑的殘留物目前也是主要問題。試驗后溶解，殘留物殘留在藥物中，對人體有致癌作用。應限制使用或使用無毒溶劑。推斷雜質結構是控制雜質中最重要的步驟。結構可以正確的方式找到。目前，雜質結構問題無法正確推斷，嚴重阻礙了雜質控制的研究。在歷年當中，不斷的會有著和藥物雜質有關的資料以及文獻在各個渠道上進行發表。所以進行藥品雜質研究工作的相關人員，應當有目的性的進行將這些資料的收集，增加自身的閱歷，為以后的藥品雜質研究工作提供幫助，通過自身閱歷的提升，就能夠在藥品雜質的研究過程中，輕易的分辨出藥品中存在的各種雜質的種類以及各種雜質他們所存在的特點，從而也就能夠采取有效的措施，來進行對這些雜質的控制。就現在而言，我們國家的藥品雜質分析標準還是比較單一的。不同的雜質沒有采用不同的試驗方法和標準，尚未實現“具體問題和具體分析”。在原料制備過程中，應根據具體要求確定雜質標準。確定雜質的方法應該是靈活的，應根據實際情況修改確定藥物不同雜質的不同方法，這是不能推廣的。對于已知的雜質，可以將其與其他類似的雜質和雜質參考材料進行比較和類比。未知雜質類型可以通過主要成分自控方法確定。缺乏對新制藥概念和技術的持續學習將導致我們制造自己的汽車并陷入自我循環。考慮到雜質和藥物的毒理學分析結果，給藥途徑，適用人群，藥物使用周期和藥物質量，還應考慮雜質含量限值。

3 雜質分析方法的新進展

分析方法是獲取雜質信息的一種手段，它與抓取藥物雜質信息的準確性和全面性直接相關。因此，雜質研究的主要問題是選擇合適的分析方法。對于原料中雜質的檢測，應根據藥物和雜質的理化性質，化學結構和控制要求選擇合適的方法。雜質的痕量和多樣性決定了色譜方法的分離和分析特性，作為雜質研究的常用方法，主要包括HPLC，GC，GPC和CE。但是，單一方法存在某些限制[2]。因此，在分析雜質時，應通過不同的分析方法對其進行補充和驗證。目前，國際前沿對雜質的研究和分析繼續吸收對分析科學和藥物開發法新成果的新認識，色譜儀器正在變得越來越專業化等用于相關物質檢測。色譜和光譜的結合變得越來越成熟（HPLCUV，HPLC-MS，HPLC-NMR；GC-MS，GC-IR和其他儀器被廣泛使用），各種數據庫變得越來越豐富，在線。智能分析系統正變得越來越流行，為雜質研究提供了更為復雜的工具。新的色譜填料和不同類型的檢測器不斷出現在藥物中雜質的控制中。自第26版USP以來，每個版本增加了一種新型色譜柱，USP版本31已增加到63種固定相填料。使用各種色譜條件和檢測手段（HPLCUV / ECD / ELSD / RID）可以有效地控制不同類型的雜質。雜質檢測逐漸顯示出全面檢測，有效分離，有針對性，準確量化。例如，Shen等人。使用HPLC-DAD / MS分析辛伐他汀中潛在的7種已知雜質A，B，C，D，E，F，G，彌補了高效液相色譜中保留時間定位的缺點。

GC-MS具有選擇性高，靈敏度高，結構信息豐富等優點。它特別適用于揮發性多組分混合物中未知組分的定性和定量分析。用于有機揮發性雜質和殘留溶劑。測量是不可或缺的工具[3]。例如，張等人。使用GC-MS對磺酸酯進行痕量分析，以有效控制雜質的限量。Razborek等。研究了反式迷迭香酸在光照，高溫，不同溶劑和濕度下的穩定性，并用GC-MS分析了反式迷迭香酸的降解產物，并用MS碎片離子衍生出降解產物。化學結構顯示唯一的降解產物是順式迷迭香酸。

4 結語

隨著公眾和媒體對藥物安全的日益重視，藥物雜質數據庫變得越來越豐富，藥物雜質的質量得到越來越精確的控制，藥物的安全性也越來越高。今天的任務是繼續豐富雜質的光譜數據，改進原料雜質的分析技術，充分了解每種雜質的毒性和成分，防止生產過程中的二次化學反應。我們必須嚴格控制生產的各個方面，參考現有技術文件的研究思路和策略，認真分析雜質，確保產品的安全和質量，促進制藥行業的健康發展，提高國內藥物制劑的水平，讓人們用到更加放心的藥品。