高效孕激素聯(lián)合阿司匹林治療子宮內(nèi)膜不典型增生效果觀察

舒丹，喬英琴，譚曉燕，毛世華，彭燕

(重慶三峽中心醫(yī)院江南分院，重慶404000)

子宮內(nèi)膜不典型增生是子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，與雌激素過度刺激有關(guān)，多發(fā)生于年輕女性，若不積極治療可能進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌[1]。目前對(duì)于40歲以上或無(wú)生育要求的子宮內(nèi)膜不典型增生患者多采用子宮切除術(shù)治療，對(duì)年輕以及有生育要求的患者則采取藥物保守治療。高效孕激素是目前常用的治療藥物，能夠防止子宮內(nèi)膜癌變，避免切除子宮帶來(lái)的后果，提高生活質(zhì)量[2]。但仍有部分患者效果不佳，在孕激素治療過程中甚至可能發(fā)生疾病進(jìn)展[3，4]。阿司匹林是水楊酸類藥物，有研究顯示其具有抗腫瘤作用[5]。王國(guó)珍等[6]研究發(fā)現(xiàn)，低劑量阿司匹林可能通過抑制COX-2發(fā)揮作用，改善子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后，可作為預(yù)防和治療子宮內(nèi)膜癌的輔助用藥。本研究對(duì)子宮內(nèi)膜不典型增生患者給予高效孕激素聯(lián)合阿司匹林治療，觀察其臨床療效。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2015年12月～2018年12月收治的120例子宮內(nèi)膜不典型增生患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡29～40歲，已婚，有正常性生活；②經(jīng)診斷性刮宮病理檢查確診為子宮內(nèi)膜不典型增生，并經(jīng)至少1位高年資病理醫(yī)生復(fù)核；③強(qiáng)烈要求保留生育功能，告知有病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，自愿簽署《用藥知情同意書》。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并胃腸道、血液系統(tǒng)、肝腎等重要臟器疾病或損害；②入院前3個(gè)月內(nèi)使用過激素類藥物；③過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬镉羞^敏反應(yīng)；④依從性差，隨訪困難，或中途退出研究者。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各60例，觀察組年齡29～39(34.59±3.5)歲，對(duì)照組年齡31～40(34.74±3.9)歲，兩組年齡有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予高效孕激素醋酸甲羥孕酮分散片(浙江仙琚制藥股份有限公司)250 mg/d口服，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用阿司匹林腸溶片(長(zhǎng)春普華制藥股份有限公司)75 mg/d口服，療程均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療效果 治療后行診斷性刮宮，采集子宮內(nèi)膜組織標(biāo)本進(jìn)行病理檢查，根據(jù)病理檢查結(jié)果評(píng)價(jià)療效。緩解：內(nèi)膜病變完全消失；有效：子宮內(nèi)膜病理級(jí)別降低和(或)出現(xiàn)蛻膜樣變；無(wú)效：病變無(wú)明顯減輕甚至進(jìn)一步加重。總有效率=緩解率+有效率。

1.3.2 子宮內(nèi)膜厚度 治療前及治療后3個(gè)月行陰道彩超檢查，使用GE-200型超聲儀測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度，探頭頻率為5～9 MHz。

1.3.3 子宮內(nèi)膜組織COX-2蛋白表達(dá) 采用Western blotting法檢測(cè)。治療前后刮取兩組子宮內(nèi)膜組織，加入RIPA裂解液，充分裂解后提取總蛋白，考馬斯亮藍(lán)G250染料法測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。在收集的蛋白樣品中加入適量濃縮的SDS-PAGE蛋白上樣緩沖液，100 ℃水浴5 min以充分變性蛋白，冷卻至室溫，將各組蛋白上樣進(jìn)行SDS-PAGE電泳。冰上轉(zhuǎn)膜，將PVDF膜用脫脂奶粉封閉2 h；加入1∶500稀釋的一抗，4 ℃過夜；加入二抗，室溫孵育1 h；加入ECL試劑，采用熒光成像儀進(jìn)行成像分析。以目的蛋白與內(nèi)參β-actin的光密度比值表示蛋白的相對(duì)表達(dá)量。

1.3.4 不良反應(yīng) 治療過程中觀察患者有無(wú)頭暈、肝功能異常、消化道反應(yīng)等藥物不良反應(yīng)，并給予對(duì)癥治療。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組緩解28例、有效27例，無(wú)效5例，總有效率91.67%；對(duì)照組分別為19、28、13例及78.33%。觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。無(wú)效患者中除1例不愿行子宮切除而轉(zhuǎn)往上級(jí)醫(yī)院外，其余均行手術(shù)治療。緩解及有效患者繼續(xù)隨訪3～6個(gè)月，目前子宮內(nèi)膜病變均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及進(jìn)展。

2.2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較 兩組治療前子宮內(nèi)膜厚度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組子宮內(nèi)膜厚度均降低，且觀察組低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜組織COX-2蛋白表達(dá)比較 觀察組治療后子宮內(nèi)膜組織COX-2蛋白相對(duì)表達(dá)量降低(P<0.05)，對(duì)照組治療前后無(wú)明顯變化(P>0.05)；兩組治療后比較，觀察組COX-2蛋白相對(duì)表達(dá)量低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)頭暈2例、惡心嘔吐4例，體質(zhì)量增加4例、肝功能輕度異常1例；對(duì)照組分別為3、3、5、1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜組織COX-2蛋白表達(dá)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

3 討論

子宮內(nèi)膜不典型增生是雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，其發(fā)生發(fā)展與體內(nèi)雌激素的過度刺激而無(wú)孕激素對(duì)抗密切相關(guān)，臨床表現(xiàn)多為子宮內(nèi)膜彌漫性厚度增加[7]，從而導(dǎo)致子宮異常出血。若不采取治療或治療不徹底，有20%～52%的子宮內(nèi)膜不典型增生將會(huì)進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌[8]。臨床上對(duì)于年齡偏大且無(wú)生育要求者通常采取子宮切除，徹底有效，避免子宮內(nèi)膜癌變風(fēng)險(xiǎn)；但對(duì)于年輕女性或有生育要求者，往往難以接受子宮切除,且術(shù)后會(huì)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。因此針對(duì)希望保留子宮的女性患者，尋找有效的子宮內(nèi)膜不典型增生的保守性治療方法意義重大。

目前臨床對(duì)于子宮內(nèi)膜不典型增生的保守治療方法主要采用口服高效孕激素治療，其機(jī)制是作用于子宮內(nèi)膜的雌激素受體，阻止其與雌激素結(jié)合，從而抑制不典型增生，同時(shí)降低子宮內(nèi)膜雌激素受體水平，干擾雌激素的合成和利用，使內(nèi)膜腺體萎縮或發(fā)生分泌轉(zhuǎn)化、蛻膜樣變[9]。柯玲[10]報(bào)道，對(duì)43例子宮內(nèi)膜不典型增生患者予以口服高效孕激素，治療6個(gè)月后總有效率達(dá)95.3%。本研究結(jié)果顯示，口服高效孕激素后，對(duì)照組總有效率為78.33%，較文獻(xiàn)報(bào)道稍低，可能與收集了部分重度不典型增生病例有關(guān)。有報(bào)道顯示，有少部分患者對(duì)孕激素治療無(wú)反應(yīng)，并且在治療期間發(fā)生病變進(jìn)展[3]。

COX-2是前列腺素合成過程中重要的限速酶，能夠抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，增強(qiáng)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力[12]。在結(jié)直腸癌等多種上皮性腫瘤、肺泡上皮不典型增生等癌前病變中COX-2均異常增高。有研究顯示，COX-2基因在子宮內(nèi)膜癌及不典型增生子宮內(nèi)膜中的表達(dá)明顯高于正常子宮內(nèi)膜，表明COX-2高表達(dá)參與了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展[13，14]。阿司匹林作為一種非甾體抗炎藥，在臨床上主要是起到解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，其機(jī)制是通過抑制COX，減少前列腺素合成。近年研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林還有一定的抗腫瘤作用，其在乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、卵巢癌等多種腫瘤中都具有抗腫瘤作用，能降低癌癥整體發(fā)生率[15]。其抗腫瘤機(jī)制在于能有效抑制COX-2，減少花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PGE2，從而抑制PGE2介導(dǎo)的多種通路導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)子宮內(nèi)膜不典型增生患者給予口服高效孕激素聯(lián)合阿司匹林，與單用高效孕激素相比，其總有效率明顯提高。進(jìn)一步比較用藥前后觀察組、對(duì)照組子宮內(nèi)膜組織中COX-2蛋白表達(dá)，結(jié)果顯示，觀察組COX-2表達(dá)明顯降低，表明阿司匹林能通過某種機(jī)制下調(diào)COX-2表達(dá)，從而增強(qiáng)高效孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜的作用。

綜上所述，對(duì)于要求保留子宮的子宮內(nèi)膜不典型增生的年輕患者，高效孕激素治療是一種治療選擇。但部分病例療效欠佳，甚至病變?cè)谥委熯^程中發(fā)生進(jìn)展。在本研究中，阿司匹林配合高效孕激素能明顯增強(qiáng)高效孕激素的療效，是一種安全可行且經(jīng)濟(jì)的治療方案，值得臨床推廣，但目前所做研究樣本量偏小，后期需增加樣本量，且患者隨訪仍在進(jìn)行中，同時(shí)對(duì)阿司匹林抑制COX-2的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。