舒芬太尼抑制瑞芬太尼靜脈復合麻醉患者蘇醒期急性疼痛的95%藥物有效劑量確定

王瑩，辛曙輝

(天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院，天津300211)

瑞芬太尼是全麻手術常用的鎮(zhèn)痛藥物。持續(xù)輸注瑞芬太尼可引發(fā)急性疼痛，給患者帶來不利影響。舒芬太尼是臨床常用的阿片類藥物，具有鎮(zhèn)痛作用強且持久、對呼吸循環(huán)抑制弱等優(yōu)點，能夠有效預防瑞芬太尼持續(xù)輸注引起的急性疼痛[1，2]，但關于舒芬太尼抑制瑞芬太尼持續(xù)輸注所致急性疼痛的藥物劑量效應關系，國內(nèi)少見報道。既往有關藥物劑量效應的研究多圍繞藥物的半數(shù)有效劑量(ED50)進行，而對于麻醉醫(yī)生來說，越高百分位的數(shù)據(jù)對臨床的指導意義越大[3]。序貫試驗是研究麻醉藥物的劑量效應關系的重要方法，有著節(jié)約樣本量、節(jié)省藥物成本、方便統(tǒng)計等優(yōu)點，而偏性擲幣序貫法(BCD序貫法)能夠更好地滿足統(tǒng)計學的隨機性的要求[4]。本研究采用BCD序貫法探討舒芬太尼抑制瑞芬太尼持續(xù)輸注所致急性疼痛的95%藥物有效劑量(ED95)，為預防全麻術后急性疼痛提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年1月～2018年6月在天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院擇期全麻下行后腹腔鏡腎癌根治術患者40例，男28例、女12例，年齡46～57(51.9±3.3)歲，體質(zhì)量57～78(24.4±1.4)kg，美國醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ級18例、Ⅱ級22例。術前各項常規(guī)檢查及心、肺、肝腎功能和生化檢查均無明顯異常。排除標準：①既往有呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)疾??；②術前肝腎功能異常；③術前長期服用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物者；④有吸毒史；⑤對阿片類藥物過敏者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核同意，術前將麻醉方案和不良反應均告知患者，患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 患者入室后開放右上肢靜脈通路，輸注乳酸鈉林格液10 mL/kg。監(jiān)測心電圖、血壓、心率、脈搏血氧飽和度、BIS值。麻醉誘導：咪達唑侖0.03 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg，順阿曲庫銨0.2 mg/kg，靜脈注射舒芬太尼。舒芬太尼劑量采用偏性擲幣序貫法確定，注射時間大于60 s。面罩加壓通氣5 min后行氣管插管，插管時間小于30 s。行機械通氣，潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率10～12次/min，維持呼氣末二氧化碳35～45 mmHg。麻醉維持：持續(xù)泵入瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)、丙泊酚4～10 mg/(kg·h)，每半小時追加順阿曲庫銨0.1 mg/kg，維持BIS 40～60。術中除瑞芬太尼外，不再追加其他鎮(zhèn)痛藥物。手術結(jié)束前30 min停用順阿曲庫銨，手術結(jié)束時停止泵入丙泊酚及瑞芬太尼。待患者蘇醒后，拔除氣管導管，轉(zhuǎn)至復蘇室繼續(xù)觀察2 h。麻醉誘導后至觀察結(jié)束，若出現(xiàn)低血壓(SBP<90 mmHg)，則靜脈注射麻黃堿6～12 mg；若發(fā)生心動過緩(HR<45次/min)，則靜脈注射阿托品0.5 mg。

1.3 ED95計算方法 麻醉復蘇拔管后30 min對患者進行VAS，>3分定義為蘇醒期急性疼痛[5]。麻醉誘導時靜脈注射的舒芬太尼劑量參照前1例患者蘇醒期急性疼痛的發(fā)生情況確定，相鄰劑量相差0.1 μg/kg。第1例患者麻醉誘導所用舒芬太尼劑量為0.3 μg/kg，若患者出現(xiàn)蘇醒期急性疼痛，則下1例患者增加1個劑量梯度；若患者未出現(xiàn)疼痛，則下1例患者的劑量梯度采用偏性擲幣隨機確定，有5%的概率減少1個劑量梯度，有95%的概率維持本劑量梯度，概率的確定參照文獻[6]。應用R3.5.1統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，通過保序回歸及其PAVA計算出ED95，采用2000重復樣本的自助算法計算其95%可信區(qū)間(CI)[4]。記錄患者手術時間、術后拔管時間，觀察惡心嘔吐、低氧血癥等不良反應的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

手術時間為(103.3±9.2)min，拔管時間為(18.7±4.1)min。用藥過程中未見惡心嘔吐、低氧血癥等不良反應。每例患者麻醉誘導所用舒芬太尼劑量及序貫順序見圖1。患者使用舒芬太尼抑制瑞芬太尼靜脈復合麻醉蘇醒期急性疼痛的有效率及PAVA調(diào)整過的有效率見表1。經(jīng)統(tǒng)計學分析，舒芬太尼抑制瑞芬太尼靜脈復合麻醉蘇醒期急性疼痛的ED95及其95%CI分別為0.54 μg/kg和0.44～0.59 μg/kg。

注：●為有效，○為無效。

圖1 麻醉誘導時舒芬太尼劑量序貫圖

3 討論

瑞芬太尼是一種超短效μ受體激動劑，能被組織和血漿中的非特異性酯酶分解，產(chǎn)生沒有活性的代謝產(chǎn)物[7，8]。全麻手術中持續(xù)輸注較大劑量的瑞芬太尼，術后易發(fā)生蘇醒期急性疼痛，其原因主要包括痛覺過敏和阿片耐受[6，9，10]。痛覺過敏是指對正常個體不產(chǎn)生疼痛的輕觸摸等都可能產(chǎn)生劇烈疼痛，即阿片類藥物痛覺敏化效應，藥效學表現(xiàn)為劑量效應曲線的下移[11]。阿片類藥物耐受是指隨著阿片類藥物使用時間的延長，藥物效能降低，伴隨劑量效應曲線的右移。蘇醒期急性疼痛會增加術后阿片類藥物的用量，引發(fā)其他并發(fā)癥，增加住院時間。有效預防和治療瑞芬太尼持續(xù)輸注后的蘇醒期急性疼痛是十分必要的。

舒芬太尼具有鎮(zhèn)痛作用強且持久、對呼吸循環(huán)抑制弱等優(yōu)點[12]。Son等[1]研究認為，舒芬太尼能夠明顯降低瑞芬太尼持續(xù)輸注后的急性疼痛，拔管時能夠維持穩(wěn)定的血流動力學狀態(tài)，未延長復蘇時間及增加術后惡心嘔吐的發(fā)生。本研究在舒芬太尼抑制瑞芬太尼靜脈復合麻醉蘇醒期急性疼痛的藥效學方面做了進一步探討，采用BCD序貫法分析其抑制瑞芬太尼靜脈復合麻醉蘇醒期急性疼痛的ED95。傳統(tǒng)的序貫法常用于研究藥物的劑量效應關系，其優(yōu)點是不需要將試驗對象分配到多個實驗組中去，通過逐個試驗、逐個分析的方法，可節(jié)約研究對象，充分利用有限的數(shù)據(jù)，確定藥物的劑量效應關系。但是在研究過程中，上1例的結(jié)果會影響下1例實驗，得出的數(shù)據(jù)之間缺乏獨立性[3，13]。本研究采用的BCD序貫法為改良的序貫法，具有傳統(tǒng)序貫法優(yōu)點的同時，能夠更好地滿足統(tǒng)計學隨機性的要求，而且可用于研究劑量效應關系中的任意EDγ。本研究中，若患者出現(xiàn)蘇醒期急性疼痛，則下1例患者增加1個劑量梯度；若患者未出現(xiàn)急性疼痛，則下1例患者采用偏性擲幣隨機確定，這種偏性擲幣使得維持同一劑量梯度的概率為P，而P=(1-γ)/γ。

多項應用BCD序貫法研究藥物量效關系的臨床實驗顯示，20～40例研究對象就能夠提供可靠的研究結(jié)果[4，14，15]，因此本研究確定的研究對象為40例。本研究以首次未出現(xiàn)蘇醒期急性疼痛的前1例患者的舒芬太尼劑量為初始研究劑量。經(jīng)本研究確定的舒芬太尼抑制瑞芬太尼靜脈復合麻醉蘇醒期急性疼痛的ED95為0.54 μg/kg，對臨床工作具有一定的指導作用。