4-(S)-異丁基-2-吡咯烷酮的合成

付 敏，宋 皓，陳競禹，歐陽婷

(1.江西青峰藥業有限公司，江西 贛州 341000；2.江西科維協同創新藥物有限公司，江西 贛州 341000；3.江南大學 化工與材料工程學院，江蘇 無錫 214122 )

普瑞巴林由美國輝瑞公司研究開發，商品名：Lyrica。于2004年7月獲得歐洲藥物評估局(EMEA)批準用于治療外周神經痛和部分性癲癇發作；2004年12月獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療糖尿病型的外周神經痛和皰疹后神經痛；2005年6月獲得美國FDA批準用于添加治療成人部分性癲癇發作； 2004年底首次在英國上市。2007年7月，普瑞巴林治療纖維肌痛在美國上市。2006年9月，在歐洲獲得批 準治療成人中樞神經痛(包括脊髓損傷、中風和 MS 伴隨的神經痛)，在歐洲還批準治療普遍性焦慮障礙(GAD)。

在普瑞巴林生產時，由于精制等加熱操作會生成少量4-(S)-異丁基-2-吡咯烷酮，該雜質市場售價非常昂貴，在普瑞巴林的生產和質量檢測過程中該雜質用量較大。因此，制備高純度的4-(S)-異丁基-2-吡咯烷酮對普瑞巴林的質量研究及質量控制具有重要意義。

本文參考有關文獻[1-4]，設計了4-(S)-異丁基-2-吡咯烷酮的合成路線，以普瑞巴林為起始原料，經酰化、酯化、環合等一系列反應合成了標題化合物，與文獻方法相比，反應條件溫和，總收率93.8%。具體合成路線如圖1。

圖1 4-(S)-異丁基-2-吡咯烷酮的合成路線

Fig.1 Synthetic route of 4-(S)-isobutyl-2-pyrrolidone

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

WRR型熔點儀(溫度計未經校正，上海精密科學儀器有限公司)；Avance 400核磁共振儀(DMSO為溶劑, TMS為內標，瑞士Bruker公司)；Surveyor-MSQ 型高效液相色譜-質譜聯用儀(賽默飛世爾科技公司)；ZF-113型三用紫外分析儀(上海和勤分析儀器有限公司)；LC-20AT高效液相色譜儀(日本島津科技有限公司)。

普瑞巴林為自制；其他試劑均為市售分析純或化學純。

1.2 合成方法

1.2.1 (S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸甲酯(2)的合成

1 L三口燒瓶中加入50.0 g(0.314 mol)普瑞巴林，500 mL甲醇，磁力攪拌(鞏義予華DFY-5/20)降溫至-20～-10℃，滴加39.2 g(0.0.330 mol)氯化亞砜，-20～-10℃保溫2 h，升至室溫反應8 h，將反應液濃縮干，加入150 mL水，降溫至-5～5℃，用氨水調pH值至9，用400 mL二氯甲烷萃取2次，合并有機層用200 mL水洗2次，有機相濃縮至干得無色油狀物(2)。直接用于下步投料。

1.2.2 4-(S)-異丁基-2-吡咯烷酮(3)的合成

向油狀物中加入400 mL四氫呋喃，磁力攪拌(鞏義予華DF-101S)升溫，回流保溫2 h，濃縮得無色油狀物，冷卻得白色固體(3)41.6 g，即為4-(S)-異丁基-2-吡咯烷酮，兩步收率：93.8%，HPLC純度為99.99%。1HNMR(DMSO，400 MHz)，δ：7.47 (s，1H)；3.31(m，1H)；2.80(m，1H)；2.37(m，1H)；2.18(m，1H)；1.77(m，1H)；1.26 (t，2H，J=6.0Hz)；0.85(d，6H，J=8.0Hz)。13CNMR(DMSO, 100MHz)，δ:22.9，23.1，32.8，37.4，43.9，47.8，176.9。MS(m/z)：[M+H]+：142.3。

2 結果與討論

在合成化合物2時，滴加氫化亞砜時的溫度不宜高于-10℃，滴加完后需保持-20～-10℃反應2 h左右再升至室溫反應，如未在低溫下反應直接升溫會使中間產物2的顏色變深，影響最終產物3的性狀和純度。

在合成化合物3時，嘗試了甲苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃等溶劑，均可得到目標產物，其中以四氫呋喃的效果最好。

通過對反應條件及試劑的相應優化，整條路線操作簡單，產物無需特殊的純化操作即可滿足對照品的質量要求，總收率為93.8%。