長鏈非編碼RNA與非酒精性脂肪性肝病

劉思奇　勞亞玲　楊紅菊

[摘要] 非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已是世界范圍內最常見的慢性肝病之一，可從單純性脂肪肝發展為伴有炎癥浸潤及肝損傷的非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，但對于其發病機制目前尚未完全清楚。越來越多研究表明長鏈非編碼RNA在NAFLD進展中發揮重要作用，該文主要綜述了長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，LncRNA）在NAFLD機制中的主要作用，為lncRNA在NAFLD診斷、治療及監測的提供新的觀點。

[關鍵詞] 長鏈非編碼RNA;非酒精性脂肪性肝病;脂質代謝;胰島素抵抗

[中圖分類號] R575? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2019）09（b）-0196-03

Long-chain Non-coding RNA and Nonalcoholic Fatty Liver Disease

LIU Si-qi1， LAO Ya-ling， YANG Hong-ju

Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming， Yunnan Province， 650032 China

[Abstract] Non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） is one of the most common chronic liver diseases in the world. It can be developed from simple fatty liver to non-alcoholic fatty hepatitis， liver fibrosis， cirrhosis and even liver cancer with inflammatory infiltration and liver damage ， but its pathogenesis is not fully understood. More and more studies have shown that long-chain non-coding RNA plays an important role in the progression of NAFLD. This paper reviews the main role of long non-coding RNA （LncRNA） in the mechanism of NAFLD， and providing new perspectives for the diagnoses treatment and monitoring of lncRNA in NAFLD.

[Key words] Long-chain non-coding RNA; Nonalcoholic fatty liver disease; Lipid metabolism; Insulin resistance

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）作為代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）在肝臟的表現，與肥胖、胰島素抵抗（IR）、糖尿病、高脂血癥等代謝異常具有密切的聯系[1]，其疾病譜包括從單純的肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝纖維化，甚至可以進展成肝硬化和肝癌[2]。全球約有接近24%的成年人患NAFLD，已成為全球慢性肝病的最常見病因，在亞洲NAFLD在人群中的發病率為27%，僅次于發病率最高（32%）的中東，NASH已成為肝移植的第二大病因，對世界公共健康造成了巨大的威脅[3]。

長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA，LncRNA）是由一類長度超過200個核苷酸組成的轉錄本，不具有編碼蛋白質的能力但具有一些蛋白質編碼mRNA典型特征[4]，且參與許多生物學過程，包括細胞多樣性、腫瘤的激活、免疫應答等[5-6]lncRNA的突變和調節異常與人類各種復雜疾病密切相關，如前列腺癌、大腸癌、肺癌、AD（阿爾茲海默病）、心血管疾病、白血病、糖尿病和神經退行性病變等[7]。近年越來越多研究證實LncRNA參與了肝臟內脂質代謝[8-9]，可能與肝纖維化及肝內炎癥有關，在NAFLD的發病中起重要作用[10-12]。

1 LncRNA與肝臟脂質代謝

NAFLD是一種以脂質堆積致肝實質細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征，研究表明，LncRNAs在肝臟脂質代謝的多個生物過程如甘油三酯水平的代謝、膽固醇的合成調節中起著重要的作用。NAFLD 的肝細胞脂肪生成是通過激活LXR-SREBP1c信號通路被異常誘導合成，Zhao等人[13]應用qPCR技術證實肝臟特異性的LncRNA Blnc 1在肥胖及NAFLD模型小鼠體內高表達，且抑制Blnc 1的表達可緩解肝臟脂肪變性及胰島素抵抗。

Li等人[5]的研究結果提示Lnc LSTR通過調節TDP-43/FXR/apoC2依賴的信號通路保持機體脂代謝的穩態，Sallam[14]的研究結果表明LeXis在高脂餐喂養的小鼠體內表達增高，升高或者降低LeXis在肝臟中的水平都會影響與膽固醇合成和肝臟內或血漿中膽固醇水平的改變有關的基因表達。Chen等人[11]通過建立敲除了LncRNA-SRA的小鼠模型在動物模型及結合在細胞培養證實了LncRNA-SRA是脂肪細胞和肝臟脂肪形成的調節因子。同時，有研究表明LncRNA-MALAT1的表達異常與NAFLD疾病的嚴重程度相關，且還參與了肝臟纖維化及炎癥的調節[15]。

2? LncRNA與胰島素抵抗

肝臟作為全身代謝的主要器官對維持糖脂代謝穩態起重要作用，肝臟的異常代謝促進胰島素抵抗的產生[16]，而以胰島素抵抗為特征的MetS是NAFLD與NASH的獨立危險因素，能增加NAFLD的患病風險，同時NAFLD也會增強MetS的臨床癥狀及并發癥的發生[17]。胰島素抵抗為代謝綜合征的中心環節[18]，逐年增多的研究數據表明，LncRNA作為基因表達調控的關鍵因子在胰島素信號傳遞及胰島素抵抗之間起重要的作用，尤其對胰島素作用的靶組織肝臟[19]。

LncRNA-MEG3在高脂餐誘導的小鼠體內表達上調且通過增強FoxO1（一種肝臟糖脂代謝的調控因子）的表達增加肝臟內胰島素抵抗[20]。Yan等人[10]的研究結果表明LncRNA-MALAT1能通過增加SREBP-1c核蛋白的穩定性增強胰島素抵抗。一項關于[21]LncRNA與2型糖尿病的相關性研究表明，異常表達的LncRNA可能通過參與了慢性炎癥及胰島素抵抗的調控在2型糖尿病的發病機制中發揮作用，且與代謝綜合征相關指標BMI、FPG、2 hPG、HbA1c、HDL-C、HOMA-IR等密切相關。

3? LncRNA與肝細胞癌

NAFLD是導致肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最重要的病因，也是HCC的獨立預測因素，目前越來越的文獻報道NAFLD-HCC可不經歷肝硬化階段而發病[22]，同時 LncRNA在HCC進展中的調控作用也被大量研究報道。LncRNA-CCAT1、Linc00462被證實與正常肝組織相比，在HCC組織中顯著上調，敲除linc00462基因會使致癌基因表型表達減弱，高表達的CCTA1與肝癌細胞的增殖、轉移密切相關[12， 23]。此外，LncRNA，例如HOTAIR[24]、CRNDE[25]、SNHG7、 PVT1[26]在HCC細胞侵入及增殖擴散也起至關重要的作用。Ji等篩選出與腫瘤相關的41條lncRNA，并通過利用GO分析證實Linc01615通過對細胞外基質的潛在作用而在HCC腫瘤轉移中產生影響[27]。

4? 小結與展望

近年來，隨著基因測序技術的迅猛發展，非編碼RNA在疾病中的作用逐漸被重視，雖然LncRNA在NAFLD發病機制中的研究日益增多，但其作用機制尚未完全清楚。目前NAFLD的診斷仍缺乏特異性，而非編碼RNAs可以形成穩定的二次結構，并可在體外循環中被檢測到，故在很大程度上它們作為非侵入性生物標記還有更多的探索潛力[28]，進一步探索LncRNA在NAFLD發生發展中的作用機制，將對疾病的篩查、監測、診斷及治療產生重要意義。

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（收稿日期：2019-06-21）