從專利申請看藥物涂層球囊（DCB）活性成分的發展

鄭亮 江紅榮 張蘊婉 廖怡芳 李香波

摘 要：藥物涂層球囊（DCB）是一種以帶球囊的導管為基礎的藥物局部遞送裝置，其將藥物涂覆在可擴張球囊表面，經皮穿刺周圍動脈將帶球囊的導管送入到冠狀動脈到達狹窄節段，擴張球囊，局部向冠狀動脈血管壁釋放抗增殖藥物，從而達到抑制血管內膜增生的效果。

關鍵詞：藥物涂層球囊;藥物

在DCB發展之前DES，DEB已經被應用了一段時間，所以在涂層活性藥物的選擇上DCB充分繼承了DES、DEB。涂層藥物選擇主要是基于藥物的藥理學特性，比如紫杉醇的抗增殖作用、西羅莫司的免疫抑制作用、巴馬司他的抗遷移作用以及血管內皮生長因子和雌激素的促血管形成作用。上述藥物被用來制備DES 以達到局部給藥、持續釋放的效果。然而，只有紫杉醇和西羅莫司可有效抑制血管平滑肌細胞增殖并減緩機體內血管再狹窄。DES 的成功刺激了DCB 的發展。因此，紫杉醇和西羅莫司也最有希望成為DCB。目前上市的DCB的涂層藥物都是紫杉醇。目前，血管PTCA介入手術治療后血管的再狹窄的機制尚不十分清楚，一般認為其與內膜增生，平滑肌增生和膠原、彈性蛋白等瘢痕組織的增生。現有的涂層藥物的選擇基本圍繞以上機理展開。

下圖簡單描述了DCB藥物涂層活性成分的發展路線。

1 抗腫瘤/細胞增殖藥物

抗腫瘤的藥物的抗腫瘤作用一般通過抗細胞增殖實現，而除了紫杉醇（作為植入物的常見洗脫藥物在DES領域廣為應用，而在DCB中首次應用見于波士頓科學公司的專利申請US2002/0037358A1），較為常見的抗腫瘤藥物還有多西他賽（Docetaxel，應用于DCB首次見于US2001/0014717A1）、甲氨蝶呤（CN101808676A），三氧化二砷（CN104010671 A，CN1799650 A，CN203139371 U），蛋白酶抑制劑、伊立替康（irinotecan），卡培他濱（Capecitabine），順鉑（Cisplatin），秋水仙堿，阿霉素（Doxorubicin）類，嘌呤和嘧啶的類似物以及大環內酯類抗腫瘤藥物。由于紫杉醇等藥物大多是脂溶性的，早前也有技術將其螯合到聚乙二醇之類的聚合物中去形成水溶性藥物（CN1217662A）。

2 免疫抑制劑與抗炎癥藥物

以西羅莫司（雷帕霉素）為首，類似的還有環孢霉素A，他克莫司（tacrolimus），依維莫司等大環內酯類藥物，還包括脫氧精胍菌素等細菌代謝產物，其優點是低細胞毒性。還包括一些抗變態反應藥物，如曲尼斯特，酮皮質類固醇。以及非甾體抗炎藥物，如布洛芬（ibuprofen），雙氯芬酸（diclofenac），羅非昔布（Rofecoxib），塞來昔布（celecoxib）等（WO2014125465A1，CN104661692A），以及抗組胺藥物例如氮卓斯汀（Azolazine），白介素抑制劑等。

3 抗凝和抗血小板藥物

包括細胞因子、激素、維生素等，這一類藥物能夠改善血管、血流狀態，參與抗炎、免疫等過程，從而發揮其一定的作用，如抗血栓藥物阿加曲班（argatroban）、阿司匹林（aspirin）、阿昔單抗（abciximab）、合成抗凝血酶、比伐盧定（bivalirudin）、肝素及其衍生物、組織型纖溶酶原活化劑、GpIIb/IIIa血小板膜受體、因子Xa抑制劑抗體、尿激酶原、鏈激酶、華法林（warfarin）、尿激酶、血管擴張劑諸如雙嘧達莫（dipyramidole）、曲匹地爾（trapidil）、硝普鹽（nitroprusside））、NO。PDGF拮抗劑諸如三唑并嘧啶和色拉明（seramin）。雌激素及其類似物如他莫昔芬（tamoxifen），雷洛昔芬（Raloxifen）。ACE抑制劑諸如卡托普利（captopril）等。維生素如維生素C，B族維生素，維生素E等。降脂類藥物如阿托伐他汀（atorvastatin）及其他他汀類和依折麥布（Ezetimibe），普羅布考（Probucol）。抗血管生成劑細胞因子VEGF的抑制劑等。

4 鎮靜類藥物

比較有代表性的包括沙利度胺（Thalidomide，US2017/0367705A1，CN204219578U），利用其免疫調節和抑制血管生成的作用，還能夠參與抗炎和抗新生內膜增生。

除了以上傳統的潛在活性藥物之外，還有許多較新穎的化合物成分也在被嘗試用在藥物涂層中。

5 酶類

如NO合酶，過氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、過氧化氫酶。例如：誘導一氧化氮形成的硫屬化物化合物硫屬化物化合物例如包含硒或碲的酶及摻入了所述的生物相容性基質，在損傷部位誘導釋放一氧化氮抑制血小板功能和平滑肌增殖（US2009/0287072A1，美國密執安大學評議會）。

6 多肽，抗體或者受體的配體

例如：利用VEGF（血管內皮生長因子）-C或VEGF-D基因或蛋白預防再狹窄（US2005/0256075A1，美國路德維格癌癥研究院、利森蒂亞有限公司聯合申請）。

7 編碼以上酶和多肽的基因或者基因載體

如何保證蛋白類藥物的活性和表達一直是這類藥物發揮作用的瓶頸，如何提高轉染效率和表達方面有不少申請人付出了各種努力，如：一種攜載基因和/或藥物的醫療器械及其制備方法，利用靜電吸附或者微孔物理吸附在器械表面，表達載體為腺病毒、質粒、細胞或者高分子，具體涂覆的是一氧化氮合酶基因（CN101502696 A 樂普（北京）醫療器械股份有限公司，已獲授權，但其并沒有就如何保證表達豐度和活性做過多技術闡述）。

8 多種藥物聯用

DCB涂層的活性藥物另外一個明顯的技術趨勢就是采用多藥物聯用，以協同作用達到更好的治療效果，明確表示可以用在支架或者球囊涂層上的藥物組合例如：局部血管遞送依托泊苷與雷帕霉素的組合以防止血管損傷后的再狹窄（CN1672745 A美國科迪斯公司，已獲授權）。

9 小結

上面的八大類活性成分不會窮盡所有的可能的涂布藥物成分，因為隨著對血管再狹窄機制的進一步了解，會有更多的已知藥物和依據各種新舊靶點研發的新的藥物被應用到球囊導管涂層中來。所有的能對血管再狹窄過程有影響的活性藥物都可以作為潛在的球囊導管涂層成分，并且這些藥物也都可能用在DES，DEB之中，所以DES和DEB的用藥傾向也應時刻得到關注。中國市場可關注科迪斯公司以及泰爾茂、雅培等跨國公司以及以上海微創醫療器械等國內公司的相關專利布局。