以糖尿病性酮癥酸中毒起病的肢端肥大癥一例報道

寧利俐，沈鴻，王麗娟，蔡寒青

肢端肥大癥是一種起病隱匿的慢性進展性內分泌疾病，主要病因是體內產生過量生長激素（GH）。GH 分泌過多，在骨骺閉合之前可引起巨人癥，在骨骺閉合之后可導致肢端肥大癥。肢端肥大癥發生率每年約為3/100 萬，以糖尿病性酮癥酸中毒起病者更為少見，現將吉林大學第二醫院內分泌科收治的1 例以糖尿病性酮癥酸中毒為首診癥狀的肢端肥大癥患者的臨床資料進行分析，并結合相關文獻加以復習，旨在提高臨床醫生對以糖尿病性酮癥酸中毒起病的肢端肥大癥的認識。

1 病例簡介

患者，女，50 歲，因“發現血糖升高5 年，惡心、嘔吐2 d”于2017-10-12 入院。患者于5 年前無明顯誘因出現全身乏力，就診于當地醫院，測空腹血糖＞7.0 mmol/L，餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L，診斷為糖尿病，給予口服二甲雙胍（1粒/次，1 次/d），無口渴、多飲、多尿癥狀，體質量無明顯變化，未進行生活方式干預，未自行監測血糖，半年后復診，測空腹血糖不佳（具體數值不詳），給予甘舒霖30R 聯合二甲雙胍（具體劑量不詳）治療，平日自測空腹血糖約17.0 mmol/L。1 年前無明顯誘因出現雙手指尖及雙下肢麻木伴疼痛癥狀，未在意。6 個月前無明顯誘因出現視物模糊，自測空腹血糖多次在17.0 mmol/L 左右，為系統調整降糖藥物就診于當地醫院，給予甘舒霖30R 聯合甘精胰島素（具體劑量不詳）治療。4 d前自行停用3 d 胰島素后出現心悸、寒戰，就診于當地診所，給予對癥治療無明顯好轉（具體治療方案不詳）。2 d 前出現惡心、嘔吐癥狀，嘔吐物為胃內容物，同時伴有間歇性心前區不適，就診于當地縣醫院，給予降糖、對癥治療后無明顯好轉，就診于本院急診，查指尖血糖19.5 mmol/L，動脈血氣分析：pH 值7.23，二氧化碳分壓（PCO2）19 mmol/L，氧分壓（PO2）76 mmol/L，Na+126 mmol/L，K+2.3 mmol/L，Ca2+1.23 mmol/L，急診以“糖尿病酮癥酸中毒”收入本科。患者精神狀態欠佳，間歇性呼吸困難，伴心悸、心前區不適，頭暈、頭痛，3 年內體質量增加20 kg。既往史：32 年前因骨結核行病灶切除術，術中有輸血史，術后遺有脊柱后突。否認高血壓、冠心病病史。無巨大兒生產史。月經史：平素月經規律，月經量、色無異常，痛經（-），49 歲絕經。否認糖尿病家族史及其他遺傳病家族史。體格檢查：體溫37.3 ℃，脈搏115 次/min，呼吸29 次/min，血壓110/70 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa），身高168 cm，體質量90 kg，腰圍102 cm，體質指數31.89 kg/m2。平車推入病房，被動臥位，急性病容，發育正常，營養良好，體型寬大，神清語明。有皮膚粗糙、手足變大、頭顱增大、鼻唇舌肥大、下頜增大前突、容貌變丑、聲音變粗厚、發音低沉、多汗。脊椎后突，活動度正常，無壓痛或叩痛。心肺腹部未見明顯異常。雙側腳趾有灰指甲，無杵狀指、趾，足底有胼胝，左背部可見一弧形手術切口瘢痕，長約30 cm，已愈合。雙足皮膚痛覺、音叉震動感對稱減弱。入院隨機指尖血糖19.7 mmol/L，血酮體5.3 mmol/L。動脈血氣分析示：pH 值7.26，PCO218 mm Hg，PO269 mm Hg，K+2.1 mmol/L，Ca2+1.21 mmol/L。初步診斷為糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、電解質紊亂-低鉀血癥、低鈣血癥，治療上給予禁食水、持續低流量吸氧、胰島素泵、降糖、補液、糾正離子紊亂等對癥治療。

入院當日檢查：葡萄糖19.42 mmol/L；糖化血紅蛋白（HbA1c）13.70%；尿常規：尿酮體（+++），蛋白質（+++）；肝功能（病房）：總蛋白56.5 g/L，白蛋白26.6 g/L；病房凝血常規：D-二聚體2.67 μg/ml，纖維蛋白（原）降解產物9.6 μg/ml；血常規：白細胞計數13.8×109/L，中性粒細胞分數0.853；離子+心肌酶+胰腺功能+腎功能：超敏C 反應蛋白57.32 mg/L，二氧化碳結合力9.0 mmol/L，尿酸459 μmol/L，K+2.80 mmol/L，Na+128.3 mmol/L，Cl-90.1 mmol/L，血磷0.52 mmol/L，Mg2+0.60 mmol/L；B 型鈉尿肽（BNP）137.0 ng/L；心肌標志物：肌鈣蛋白0.05 μg/L；2017-10-13 甲功八項：總三碘甲狀腺原氨酸0.50 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸 1.15 pmol/L；血脂：三酰甘油（TG）1.17 mmol/L（參考范圍0.56～1.71 mmol/L），總膽固醇（TC）4.81 mmol/L（參考范圍2.90～5.17 mmol/L）；肝、膽、胰、脾、腎、輸尿管、膀胱彩超診斷：膽囊息肉樣變、雙腎積水、左側輸尿管上段擴張。胸部正位（床頭）影像診斷：雙肺紋理增強。右肺改變。查體溫37.6 ℃，自述無咳嗽、咳痰，提檢胸部CT 及增強CT、血培養及藥敏試驗結果回報：支氣管炎合并感染，雙側胸腔積液，皮下水腫。血培養結果：G-桿菌。呼吸科會診：血性感染可能性大，警惕肺栓塞。降鈣素原檢測（定量）：降鈣素原4.98 μg/L（參考范圍0～0.50 μg/L）。本科考慮患者合并菌血癥，給予物理降溫、抗感染治療。同時該患者有皮膚粗糙、手足變大、顱腦增大、鼻唇舌肥大、下頜增大前突、容貌變丑、聲音變粗、發音低沉、多汗，查體左眼僅存鼻側部分視野，右眼顳側視野偏盲，考慮肢端肥大癥可能性較大，行3.0 T 垂體平掃加增強以明確診斷，同時提檢晝夜皮質醇節律試驗、激素六項、垂體六項、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）（檢查結果見表1～2），以排查是否還有腺垂體其他功能異常。眼科會診：雙側顳側視野缺損；雙眼視網膜可見新生血管，牽拉視網膜隆起，增殖性視網膜病變（雙）。臥立位血壓試驗結果示無直立性低血壓。3.0 T 垂體平掃加增強（動態）影像見：垂體體積明顯增大，以前部、右側為著，呈等T1 等T2 信號，較大層面積約12 mm×16 mm×14 mm，病灶上緣膨隆，下緣突向蝶竇，垂體柄略增粗，增強掃描病灶呈輕度強化（見圖1）。影像診斷：垂體大腺瘤。

表1 24 h 皮質醇節律試驗結果Table 1 Results of 24 hour cortisol rhythm test

表2 內分泌腺體功能測定Table 2 Determination of endocrine gland function

圖1 顱腦CT 掃描Figure 1 CT scan of cephalosome

結合患者病史、查體及輔助檢查，補充臨床診斷：支氣管炎合并感染、菌血癥、肢端肥大癥，給予口服格列美脲片、吡格列酮聯合胰島素泵（平均每日約75 U）降糖治療、補液、糾正電解質紊亂等術前準備后，患者酮癥酸中毒狀態得以完全糾正，2017-10-28 轉入本院神經外科行鼻竇CT（冠位+軸位）影像所見：雙側篩竇、雙側上頜竇及右側蝶竇竇壁周圍可見增厚的軟組織影；雙側中鼻甲及下鼻甲軟組織影增厚。鼻中隔大致居中；垂體區體積增大，內見類圓形軟組織密度影（見圖2）。影像診斷：雙側篩竇、雙側上頜竇及右側蝶竇黏膜增厚。雙側中鼻甲及下鼻甲肥大。垂體區改變，請結合MRI 檢查結果。2017-10-31，于全麻下行單鼻孔經蝶垂體瘤切除術，術后患者一般狀態良好，心率約82 次/min，血壓約130/80 mm Hg，平均空腹血糖約10 mmol/L，平均餐后2 h 血糖約13 mmol/L。術后常規病理影像診斷：（垂體）結合免疫組化染色結果符合垂體腺瘤（見圖3）。免疫組化染色結果：CgA（+）、Syn（+）、CD56（+）、P53（-）、Ki67（ 陽 性率＜1%）。患者自訴視力較前明顯好轉，2017-11-06 出院。術后恢復良好，近期隨訪：餐前血糖約7.5 mmol/L，餐后2 h約10.0 mmol/L。

圖2 鼻竇CT（冠位+軸位）Figure 2 Paranasal sinus CT（coronal+axial）

圖3 垂體瘤術后病理改變（HE 染色，×100）Figure 3 Pathological changes of pituitary tumor after operation

2 討論

肢端肥大癥是一種內分泌疾病，多源于垂體瘤分泌過量的GH，可發生于任何年齡，性別比例接近1∶1［1］，且多起病隱匿、進展緩慢，易延誤診治。本例肢端肥大癥患者以糖尿病性酮癥酸中毒起病，故容易因重視其危重狀態而發生漏診。2013 年《中國肢端肥大癥診治指南》［2］明確指出：肢端肥大癥的診斷通常在收集相關臨床信息（如容貌改變、頭痛和視力視野障礙等）后，通過血清GH 和IGF-1 測定、影像學檢查以及相關并發癥的檢查最終明確。通過對本例患者查體，可見其皮膚粗糙、手足變大、顱腦增大、鼻唇舌肥大、下頜增大前突、容貌變丑、聲音變粗厚、發音低沉、多汗，且訴有頭痛，眼科檢查結果雙側顳側視野缺損，同時測得其GH 高達27.30 μg/L，IGF-1 777.00 μg/L，3.0 T 垂體平掃加增強（動態）影像結果回報垂體大腺瘤，故其肢端肥大癥診斷明確。同時晝夜皮質醇節律試驗結果示患者7：00 皮質醇、促腎上腺皮質激素（ACTH）均在參考范圍內。15：00 時ACTH 降至7：00 的1/3，皮質醇稍有下降，至0：00 反而上升，節律紊亂，考慮與患者夜晚睡眠差、采血時尚未入睡有關，同時不能排除其因垂體大腺瘤存在ACTH 分泌增多。生長激素瘤患者還常伴有性腺功能減退，美國學者KATZNELSON等［3］研究指出年齡＞50 歲的生長激素細胞腺瘤患者59%出現性腺功能減退，年齡＜50 歲的生長激素細胞腺瘤患者41%出現性腺功能減退，其機制可能與生長因素細胞腺瘤常合并泌乳素分泌增加及直接或間接GH/IGF-1 作用相關，其報道的患者49 歲絕經，促黃體生成素、促卵泡激素均低于參考范圍下限，提示其已出現性腺功能減退；該患者高靈敏促甲狀腺素升高，可能與IGF-1 密切相關［4］。付景云等［5］發現胰島素泵通過模擬正常的生理性胰島素分泌，與餐前及睡前多次皮下注射胰島素的方法相比，具有胰島素用量少、控制血糖所需時間短、血糖控制更平穩等優點，有利于減少術中及術后并發癥的發生。本科降糖正是應用胰島素泵（平均每日約75 U）聯合口服格列美脲片、吡格列酮降糖治療，但本例患者血糖控制仍不理想，考慮與其血中高GH 有關。GH 直接作用或間接通過來IGF-1 發揮促進生長發育、蛋白質合成、骨骼和肌肉生長等作用。此外，GH 可通過改變細胞膜上胰島素受體的數目和功能及酪氨酸激酶的活性，抑制體內葡萄糖非氧化途徑的消除，影響外周組織對葡萄糖的攝取利用；GH 通過激活葡萄糖-脂肪酸循環，導致游離脂肪酸增加而抑制外周組織對葡萄糖的氧化；GH 可抑制肝臟和骨骼肌內葡萄糖的轉運，增強糖原分解及糖異生，從而使血糖升高，導致糖耐量受損，甚至糖尿?。?-7］。動物實驗證實，GH 的升糖作用可刺激胰島素分泌增加，使一些細胞因子信號蛋白增多，抑制蛋白在胰島素受體、GH 受體及IGF-1 受體水平表現為抗胰島素作用，從而降低胰島素敏感性［8-9］；GH 介導的游離脂肪酸升高可導致靶器官對胰島素敏感性降低；GH 可通過誘導產生細胞因子信號傳導抑制蛋白從而引起胰島素信號肽的下調及發生胰島素抵抗。近年來，由于神經內鏡的全景觀和近距離觀察等優勢，內鏡經鼻蝶入路手術已成為治療肢端肥大癥的首選手術方法［10］，與其他手術方法相比，并發癥更少，死亡率更低［11］。上官軍發等［12］認為經蝶竇手術能夠糾正腫瘤高GH 分泌狀態，同時也能在術后1 周左右糾正繼發性糖尿病及糖耐量減退，而本例患者術后恢復良好，近期隨訪其餐前血糖約7.5 mmol/L，餐后2 h 血糖約10.0 mmol/L，也證實了上述觀點。

本例診治經驗提示：在臨床工作中，對于有皮膚粗糙、手足變大、顱腦增大、鼻唇舌肥大、聲音變粗厚、多汗、視力下降、視野缺損的患者，應在治療其當前就診疾病的基礎上，警惕鑒別是否伴有肢端肥大癥，同時為確定本癥患者是否還存在腺垂體其他功能異常，也需要對全垂體功能及相應靶腺功能進行評估。手術治療應作為首選，也應密切注意術前、術中及術后患者狀態，做好術前準備和術后隨訪觀察，同時謹防出現尿崩癥、腦脊液鼻漏、腦膜炎等手術并發癥。其他治療措施還有放射治療、藥物治療。

作者貢獻：寧利俐負責文章的構思、設計及撰寫；沈鴻負責患者的臨床管理和資料收集；王麗娟負責數據的整理、文字校對；蔡寒青負責文章的質量控制和審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。