無癥狀性顱內動脈狹窄患者發生腦卒中的危險因素分析及干預策略

周雪姣 鄧永梅 張 倩

首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科，北京 100160

顱內動脈狹窄（IAS）是指多種因素導致顱內局部動脈血管官腔直徑變小但未完全閉塞，血流阻力增高，影響血流速度和血流量的病理性改變。由于IAS早期常常無任何臨床癥狀和體征，發生發展過程較為隱匿，故又稱之為無癥狀性顱內動脈狹窄（AIAS）。研究顯示，我國健康成人及年齡>40 歲的成人AIAS 患病率分別為6.9%[1]、13.2%[2]。可見，AIAS 患者數量龐大。

在一定誘因下，AIAS 可進展為缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）、血管性癡呆（VD），表現出聽力障礙、耳鳴、眩暈、失明、運動障礙、吞咽困難、共濟失調等神經功能缺損體征及癥狀[3]，嚴重影響生活質量。從AIAS 發展至腦卒中、TIA、VD 的過程漫長，故有充分時間識別高危人群，預防控制疾病的進展，阻斷IAS 發展，降低腦血管事件的發生率。大量研究證實AIAS 是在分子多層級聯介導中形成動脈粥樣硬化，其中血小板在動脈粥樣硬化過程中有著重要作用[4-6]。血小板中有豐富的miRNA[7]，其中表達量較高且研究較多是miRNA-223[8]。miRNA-223 的表達量是否與AIAS 疾病進展有關，目前尚無相關報道。本研究回顧性分析122 例AIAS 患者臨床資料及外周血miRNA-223 相對表達量，力求找出腦卒中的危險因素并提出干預措施，為腦卒中的防治提供依據。現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月～2017 年12 月在首都醫科大學附屬北京天壇醫院（以下簡稱“我院”）進行健康體檢，且進行顱多普勒儀檢測的人群作為研究對象。納入標準：①符合IAS 診斷標準[9]；②年齡18～65 歲；③血紅白蛋正常；④有外周血miRNA-223 表達量檢測結果。排除標準：①無法獲取顱內動脈血流相關信號者；②有腦卒中史及TIA 史者；③孕婦及哺乳期婦女；④貧血病史；⑤資料不全者；⑥動脈夾層或血管炎等引起血管狹窄者；⑦有臨床癥狀和體征者。本研究經我院醫學倫理委員會批準，入組對象均簽署知情同意書。

符合上述標準的患者共122 例。通過查閱病案科，收集入組對象體檢時的年齡、性別、體重指數（BMI）、既往病史、個人史、生化指標、顱內多普勒彩超結果等臨床資料。對入組對象進行為期1 年的隨訪，隨訪期間出現缺血性腦卒中者納入陽性組共21 例，其他納入陰性組共101 例。兩組人群年齡、性別等一般資料比較差異無統計學意義（P >0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

miRNA-223 表達量的測定方法：①樣本采集。采集所有入組對象的空腹肘靜脈血5 mL，置于EDTA 管，室溫靜置10 min，1500 r/min 離心10 min (離心半徑15 cm），取上層血清置于另一支無菌抗凝管中，-80℃冷凍保存備用。②miRNA 提取及逆轉錄反應。采用miRNA Vana PARIS 試劑盒[賽默飛世爾科技（中國）有限公司，批號：AM1556]，按照說明書操作提取血清總RNA。采用TaqMan miRNA 試劑盒[賽默飛世爾科技（中國）有限公司，批號：18091200]進行逆轉錄反應。引物：正向5′-CAGAAAGCCCAATTCCATCT-3′，反向5′-GGGCAAATGGATACCATCC-3′；完成逆轉錄反應。③熒光定量PCR 法檢測。內參為U6，40 個循環（95℃1 min、60℃1 min、72℃1 min）延伸72℃（7 min），計算miRNA-223 的表達量。

表1 兩組一般資料比較

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素相關性分析采用Logistic 回歸分析。以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析結果

陽性組患者有高血壓、飲酒、吸煙者占比高于陰性組，三酰甘油（TG）的含量高于陰性組，miRNA-223的相對表達量低于陰性組，差異有統計學意義（P <0.05）。陽性組BMI，糖尿病史及白蛋白、同型半胱氨酸（Hcy）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（CHOL）水平，血管狹窄程度，血管病變支數與陰性組比較，差異均無統計學意義（P >0.05）。見表2。

2.2 多因素Logistic 回歸分析結果

以高血壓、吸煙、飲酒、TG 含量、miRNA-223 相對表達量為自變量，隨訪期間是否發生腦卒中為因變量，進行賦值情況，見表3。Logistic 回歸分析結果顯示，吸煙、飲酒、TG 含量≥1.98 mmol/L、miRNA-223相對表達量≤0.56 是導致AIAS 患者發生腦卒中的高危因素，其中miRNA-223 相對表達量≤0.56 影響最大（OR=6.278，95%CI：4.118～14.827，P=0.012），見表4。

表2 單因素分析結果

表3 可能影響AIAS 患者發生腦卒中的因素及賦值

表4 AIAS 患者發生腦卒中多因素Logistic 回歸分析

2.3 TG 含量及miRNA-223 相對表達量與腦卒中相關性比較

在預測AIAS 患者發生腦卒中方面，使用miRNA-223 相對表達量好于TG 含量。見圖1、表5。

圖1 TG 含量及miRNA-223 相對表達量的腦卒中診斷效能比較

表5 TG 含量及miRNA-223 相對表達量ROC 曲線分析結果

3 討論

1984 年，我國缺血性腦卒中的發病率僅為100.5/10 萬，2004 年為213.2/10 萬，2010 年為240.58/10 萬[10-11]，缺血性腦卒中的發病率明顯上升，且在腦血管事件的占比越來越高。腦卒中已經成為我國居民死亡的首要原因及致殘率最高的疾病，每年造成的經濟負擔高達400 億元[12]。IAS 已經被公認為缺血性腦卒中的首要危險因素[13]，由于IAS 前期大多無任何臨床癥狀，加上我國重治療、輕預防的醫療傳統，使得IAS 難以被識別及發現，往往出現陽性癥狀和體征時才引起重視。研究顯示有超過80%的腦卒中可通過干預危險因素而得到預防[14]。故識別AIAS 進展為缺血性腦卒中的高危因素，早期干預延緩或阻斷疾病進展，可為腦卒中防治提供依據。

本研究發現吸煙、飲酒、TG 含量≥1.98 mmol/L、miRNA-223 相對表達量≤0.56 是AIAS 患者發生缺血性腦卒中的高危因素。吸煙產生的煙霧氣體及微粒狀物質可使載脂蛋白變性，抑制HDL-L 介導的膽固醇逆向轉運，影響脂質代謝[15]，加速動脈粥樣硬化進展，導致狹窄程度增加或病變血管數量增多，從而引發缺血性腦卒中。對于吸煙的AIAS 患者，醫護人員可通過電話定期進行健康教育，告知患者及家屬吸煙可能會增加腦卒中的發生風險，說明吸煙可能會促進IAS 的進展，誘發缺血性腦卒中，而戒煙可有效控制IAS 的進展。對戒煙意志力不堅定者聯合心理疏導，必要時進行行為干預，如聯合戒煙門診進行強制性戒煙，家屬時刻提醒監督。

乙醇是酒的主要成分，飲酒后乙醇會在體內被乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶、乙醛脫氫酶-2（ALDH-2）代謝。正常情況下，ALDH-2 保護腦組織不參與乙醛代謝，只有在過量飲酒時，由于人體乙醛脫氫酶數量有限，無法短時間將乙醛代謝為無毒的乙酸，造成乙醛的累積，為了盡快代謝乙醛，機體會啟動ALDH-2 進行代謝，消耗ALDH-2 引起腦組織損傷[16]。對于有飲酒嗜好的AIAS 患者，醫護人員可通過定期電話隨訪進行健康教育，告知患者及家屬過量飲酒可能會增加腦卒中的發生風險，需盡早戒酒。

血脂異常是動脈粥樣硬化的危險因子[17-19]。脂代謝異常會降低血管內皮依賴性的舒張功能及血管內皮抗氧化能力，大規模的降脂干預可有效降低腦卒中的發病率[20-21]。對于血脂異常的AIAS 患者，醫護人員需為其制訂合理的膳食結構。增加可溶性纖維的攝入，適量減少熱量的攝入，多食白蛋白、豆類、蔬菜、水果等有助于降低血脂的食物，少食油膩、油炸等富含油脂的食物，平衡機體能量的攝入與支出，必要時也可進行運動鍛煉。

miRNA-223 在不同物種間具有高度保守性，動物實驗推測miRNA-223 可能參與動脈粥樣硬化及血管內皮細胞損傷修復過程[8]。有研究顯示，miRNA-223的表達量與抗血小板的藥物抵抗呈負相關，提示對于這類患者可能需加大抗血小板藥物的劑量方可達到預期效果[22]。本研究樣本量有限，需更大樣本來進一步證實。

綜上所述，吸煙、飲酒、TG 含量過高、miRNA-223相對表達量低是AIAS 患者發展為缺血性腦卒中的高危因素，需加強人群的健康教育、戒煙戒酒、健康飲食、定期做好相關指標檢查，必要時給予藥物治療。