慢病研究需要一種新范式
——生活方式疾病可能由細(xì)菌導(dǎo)致

編譯 瞿立建

如果是口腔細(xì)菌促使很多慢性疾病的發(fā)生，或許我們能盡早干預(yù)

疾病真兇

幾十年來(lái)，因不良生活方式導(dǎo)致的疾病激增。生活方式疾病往往隨著我們變老而逐漸出現(xiàn)，包括心臟病、阿爾茨海默癥、2型糖尿病和一些癌癥，全球死亡人數(shù)的70%由這些疾病導(dǎo)致，而在英國(guó)，這一比例甚至高達(dá)90%。

太多的紅肉，太少的水果和蔬菜，吸煙、酗酒、肥胖和缺乏鍛煉，這些似乎增加機(jī)體罹患以上疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而罹患其中任何一種疾病都有可能導(dǎo)致機(jī)體再患其他疾病。但是沒(méi)有人真正知道為何會(huì)這樣，而且我們還沒(méi)有找出其中任何一種疾病的確切致病機(jī)理。阿爾茨海默癥現(xiàn)在已經(jīng)是全球最大“殺手”之一，然而，針對(duì)它的藥物研發(fā)一再失敗。關(guān)于這一疾病的起源的主流假設(shè)在2019年被否定。不僅阿爾茨海默癥如此，人們普遍把心臟病歸咎于高膽固醇，事實(shí)卻是大多數(shù)心臟病患者膽固醇并不高。

我們只知道這些疾病的癥狀通常在人到晚年時(shí)才開(kāi)始出現(xiàn)：隨著年齡增長(zhǎng)，這些疾病的發(fā)病率也在飆升。這些疾病都伴有炎癥，但發(fā)炎又是免疫系統(tǒng)保護(hù)機(jī)體免遭入侵的方式。同時(shí)，這些疾病又不具有傳染性，那么意味這些疾病是因?yàn)閴牧?xí)慣甚至是“壞”基因而非細(xì)菌感染導(dǎo)致嗎？

事實(shí)并非如此。在研究疾病的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)細(xì)菌正以一種秘密的方式參與疾病發(fā)病過(guò)程，侵入人體器官，“收買(mǎi)”免疫系統(tǒng)來(lái)提高自身的存活率，使機(jī)體慢慢出現(xiàn)故障。這意味著我們最終可能僅僅通過(guò)搞定細(xì)菌來(lái)治愈心臟病或阿爾茨海默癥。

但直到現(xiàn)在，我們還完全沒(méi)有搞清楚細(xì)菌是如何讓我們患病的，這是因?yàn)樗鼈兙徛刈饔糜谏眢w，能夠很長(zhǎng)時(shí)間保持休眠狀態(tài)，或隱身于細(xì)胞內(nèi)部。這使得它們難以培養(yǎng)，更不用說(shuō)確定細(xì)菌與疾病直接因果關(guān)系的黃金標(biāo)準(zhǔn)。但DNA測(cè)序顯示，在我們從未想到會(huì)有細(xì)菌的地方發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌并導(dǎo)致炎癥。

牙齦卟啉單胞菌能突破免疫系統(tǒng)的防御，引起炎癥

這些新發(fā)現(xiàn)與已有的知識(shí)相悖，但同時(shí)又在許多疾病中出現(xiàn)，而這些疾病研究群體都在進(jìn)行各自獨(dú)立的研究，因此這些認(rèn)識(shí)才剛剛進(jìn)入主流?？梢灶A(yù)見(jiàn)的是，正如任何范式轉(zhuǎn)變一樣，這些新認(rèn)識(shí)被接受也面臨阻力。

但是，這些新認(rèn)識(shí)給那些沮喪的研究人員帶來(lái)一線希望，他們數(shù)年研究老年病，致力于揭示疾病病因卻屢戰(zhàn)屢敗，當(dāng)然更無(wú)從找到真正有效的治療方法?，F(xiàn)在，現(xiàn)狀有望改變。

元兇是導(dǎo)致牙齦疾病的細(xì)菌，而且它們對(duì)疾病的影響相當(dāng)廣泛。牙齦疾病是最常見(jiàn)的老年病，甚至是人類(lèi)最常見(jiàn)的疾病。在美國(guó)，30歲以上的人，42%患有牙齦疾病。65歲以上人群中，這一比例升至60%；在德國(guó)，這一比例為88%。

令人驚訝的是，牙齦疾病患者罹患老年病——從類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎到帕金森病——的風(fēng)險(xiǎn)更大、病情更嚴(yán)重，或者兩者兼而有之。有可能，牙齦疾病和其他疾病有著共同的幕后黑手。同時(shí)越來(lái)越多的證據(jù)表明，牙齦疾病和其他疾病有直接關(guān)系：導(dǎo)致牙齦疾病的細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致其他疾病發(fā)生。

間接證據(jù)確鑿無(wú)疑。在美國(guó)，聯(lián)邦醫(yī)療補(bǔ)助基金在某些州涵蓋牙科費(fèi)用，包括預(yù)防或治療牙齦疾病。在這些州，報(bào)銷(xiāo)過(guò)牙科費(fèi)用的人在心臟病、糖尿病、中風(fēng)和癌癥等方面報(bào)銷(xiāo)的費(fèi)用比其他州在這些疾病方面報(bào)銷(xiāo)的費(fèi)用要低，少支出的比例在31%～67%之間。私營(yíng)保險(xiǎn)公司也報(bào)道過(guò)類(lèi)似的規(guī)律。

但是，導(dǎo)致牙齦疾病的細(xì)菌是如何在各種疾病中發(fā)揮作用的？要回答這個(gè)問(wèn)題，我們必須看看它們是如何使我們的免疫系統(tǒng)調(diào)轉(zhuǎn)槍口來(lái)傷害我們自身的。

我們的口腔里有1 000多種細(xì)菌，構(gòu)成一個(gè)穩(wěn)定的群落，潛在的“破壞”分子被周?chē)摹昂推健奔?xì)菌所遏制。在皮膚或腸道內(nèi)壁，細(xì)菌群落生活在連綿一片的細(xì)胞上，最外層細(xì)胞不斷脫落，同時(shí)清除掉入侵的細(xì)菌。但是，我們的牙齒沒(méi)有脫落層。牙齒上的細(xì)菌生活在堅(jiān)硬的表面上，這使得細(xì)菌有可能穿透細(xì)胞的外保護(hù)層。

當(dāng)你牙齒上的牙菌斑不斷堆積，逐漸硬化，延伸到牙齦里，就會(huì)引發(fā)炎癥：免疫細(xì)胞蜂擁而來(lái)，殺滅微生物，吞噬已受感染的細(xì)胞。如果這種情況持續(xù)太久，牙齦和牙齒之間就會(huì)形成一個(gè)缺氧的牙周袋，這又將促進(jìn)細(xì)菌在其中繁殖，特別是牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis），藏匿得很隱蔽，破壞穩(wěn)定的細(xì)菌群落，促使炎癥持續(xù)不斷。

這似乎是一件奇怪的事情。大多數(shù)病原體試圖阻止或避免炎癥（因?yàn)檠装Y是機(jī)體殺死病原體的辦法），但從我們?nèi)氖畾q開(kāi)始，這個(gè)現(xiàn)象逐漸弱化，這導(dǎo)致與年齡相關(guān)的慢性炎癥，但沒(méi)人知道為什么會(huì)這樣。

牙齦卟啉單胞菌可能就是這樣一種病原體。它產(chǎn)生某些分子，使部分炎癥過(guò)程停止，但對(duì)另外一些炎癥過(guò)程開(kāi)綠燈，這樣便使炎癥減弱但持續(xù)不退。由此產(chǎn)生的弱炎癥不會(huì)完全摧毀細(xì)菌，但免疫系統(tǒng)在不斷嘗試摧毀細(xì)菌的過(guò)程中卻殺死正常細(xì)胞，其遺體成為牙齦卟啉單胞菌的美食，而且與大多數(shù)細(xì)菌不同，牙齦卟啉單胞菌需要以蛋白質(zhì)為食。免疫系統(tǒng)誤傷正常細(xì)胞還釋放出細(xì)菌所需要的鐵，而正常情況下，鐵是被鎖住的。這些細(xì)菌與宿主的免疫系統(tǒng)斗智斗勇，增加了自身的生存機(jī)會(huì)。

控制牙齦

最終，受感染的牙齒脫落，但是牙齦卟啉單胞菌早已進(jìn)入血液。細(xì)菌進(jìn)入血液，我們的免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生抗體進(jìn)行攻擊，以保護(hù)我們免受細(xì)菌的侵害。但是牙齦卟啉單胞菌卻受到抗體的夾道歡迎。事實(shí)上，有抵抗牙齦卟啉單胞菌抗體的人比沒(méi)有此種抗體的人更有可能在10年內(nèi)死亡，更有可能罹患風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心臟病或中風(fēng)。

這可能是因?yàn)檠例l卟啉單胞菌一旦進(jìn)入血液，就改變其表面蛋白，以藏身于免疫系統(tǒng)的重要成員白細(xì)胞內(nèi)部。牙齦卟啉單胞菌也會(huì)進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞。它潛伏在這些地方休眠起來(lái)，躲避抗生素和免疫防御系統(tǒng)的攻擊，偶爾會(huì)激活，侵入新的細(xì)胞。然而，處于休眠狀態(tài)的牙齦卟啉單胞菌并不是無(wú)所作為，而是會(huì)繼續(xù)激活或阻斷各種免疫信號(hào)，甚至改變血細(xì)胞的基因表達(dá)，使其跑到炎癥其他部位，調(diào)虎離山之后，細(xì)菌就跳出潛伏地，殺死我們的正常細(xì)胞，大快朵頤。

牙齦疾病使人更易罹患糖尿病和阿爾茨海默癥等疾病的一個(gè)解釋是，牙齦疾病會(huì)增加你全身的“炎癥負(fù)荷”。但是牙齦卟啉單胞菌也會(huì)親自出馬沖鋒陷陣：這種細(xì)菌已經(jīng)在小鼠的大腦、主動(dòng)脈、心臟、肝臟、脾臟、腎臟、關(guān)節(jié)和胰腺發(fā)炎的組織中檢測(cè)到，在人類(lèi)的很多器官和組織中也檢測(cè)到。

科學(xué)家開(kāi)始關(guān)注牙齦卟啉單胞菌是在發(fā)現(xiàn)其可能是阿爾茨海默癥的致病病因后。阿爾茨海默癥占癡呆癥病例的2/3以上，目前是全球第五大致死病因。長(zhǎng)期以來(lái)，人們將其歸咎于大腦中淀粉樣蛋白和Tau蛋白的沉積，但這一假說(shuō)讓人覺(jué)得站不住腳：癡呆癥患者可以沒(méi)有這兩種蛋白質(zhì)的沉積，而有這兩種蛋白質(zhì)沉積的人也可能沒(méi)有癡呆癥；最糟糕的是，減少這兩種蛋白質(zhì)沉積的治療方法，都無(wú)法改善癥狀。

2019年1月，來(lái)自8所大學(xué)和舊金山生物制藥公司Cortexyme的研究小組發(fā)現(xiàn)，99%的阿爾茨海默癥患者的大腦樣本中都發(fā)現(xiàn)牙齦蛋白酶，這是一種蛋白消化酶，僅由牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)生，其濃度與阿爾茨海默癥的嚴(yán)重程度相對(duì)應(yīng)；他們還在脊髓液中發(fā)現(xiàn)了這種細(xì)菌；讓小鼠感染這種細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生阿爾茨海默癥的癥狀，而阻斷牙齦蛋白酶則會(huì)逆轉(zhuǎn)癥狀；此外，沒(méi)有罹患阿爾茨海默癥的人的大腦樣本中有一半也發(fā)現(xiàn)有牙齦蛋白酶，但含量較低。

正如你所理解的那樣，牙齦蛋白酶對(duì)大腦的傷害累積20年之后，癥狀才開(kāi)始出現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌就是這樣導(dǎo)致阿爾茨海默癥的，換句話說(shuō)，阿爾茨海默癥是患者累積足夠多牙齦蛋白酶的結(jié)果。

盡管如此，癡呆癥研究人員仍然質(zhì)疑，阿爾茨海默癥如果僅僅是細(xì)菌導(dǎo)致的，如何解釋該病的遺傳傾向性。這個(gè)質(zhì)疑可以這樣解釋。遺傳風(fēng)險(xiǎn)最高的人會(huì)產(chǎn)生一種特殊形式的免疫蛋白，叫做ApoE，它會(huì)在阿爾茨海默癥發(fā)作過(guò)程中被破壞。2018年，瑞典的研究人員發(fā)現(xiàn)，ApoE比其他形式的免疫蛋白更易被牙齦蛋白酶破壞。

牙齦卟啉單胞菌還可能會(huì)傷害心臟。越來(lái)越多的證據(jù)表明，動(dòng)脈粥樣硬化與牙齦卟啉單胞菌之間存在因果關(guān)系。研究人員在動(dòng)脈壁上的脂肪沉積物中發(fā)現(xiàn)了牙齦卟啉單胞菌，這些脂肪沉積物會(huì)導(dǎo)致血栓，當(dāng)血栓堵塞心臟或大腦的血管時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致心臟病和中風(fēng)。

這種細(xì)菌會(huì)引發(fā)動(dòng)脈內(nèi)膜的分子變化，變化方式正是動(dòng)脈粥樣硬化的典型特征。研究還發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌能產(chǎn)生引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的疑似元兇脂蛋白，能在豬身上引起動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)動(dòng)脈的影響與高脂肪飲食非常相像。研究人員還從小鼠已經(jīng)發(fā)生粥樣硬化的主動(dòng)脈中培養(yǎng)出了活的牙齦卟啉單胞菌。

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）同意牙齦疾病是心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，但不認(rèn)為是致病病因。AHA認(rèn)為，雖然治療牙齦疾病可以改善動(dòng)脈硬化，但沒(méi)有研究證明這可以減少心臟病發(fā)作或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。Cortexyme公司的研究人員認(rèn)為，這可能是因?yàn)橹委熝例l疾病可以通過(guò)減輕炎癥來(lái)軟化動(dòng)脈，但并沒(méi)有清除血管中已經(jīng)存在的牙齦卟啉單胞菌。要證實(shí)牙齦疾病與心血管疾病之間的關(guān)系需要做臨床試驗(yàn)，但這樣的試驗(yàn)既昂貴又困難，尤其是在細(xì)菌假說(shuō)還處于早期階段的情況下。

牙齦疾病與2型糖尿病之間的關(guān)系較為明顯。2型糖尿病患者胰島素敏感度太低，最終無(wú)法產(chǎn)生足夠的胰島素來(lái)控制血糖。它目前是一種流行病，被歸咎于人們的生活方式。

糖尿病會(huì)加重牙齦疾病，因?yàn)楦哐菚?huì)損害免疫細(xì)胞，反而過(guò)來(lái)，牙齦疾病也會(huì)加重糖尿病。目前糖尿病學(xué)術(shù)組織推薦的糖尿病治療方案中包括治療牙齦疾病，但沒(méi)有一個(gè)學(xué)術(shù)組織將牙齦疾病列為風(fēng)險(xiǎn)因子。此外，也有證據(jù)表明，雖然牙齦卟啉單胞菌并沒(méi)有通過(guò)增加身體的炎癥負(fù)荷來(lái)加重糖尿病，但直接作用于肝臟和胰腺來(lái)降低人體對(duì)胰島素的敏感性。

對(duì)于復(fù)雜的疾病，證實(shí)直接病因是非常困難的。給小鼠灌一嘴牙齦卟啉單胞菌，小鼠會(huì)患上牙齦疾病，還有糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、脂肪肝和類(lèi)似阿爾茨海默癥的癥狀。而對(duì)于人類(lèi)，這種細(xì)菌還容易致使人類(lèi)罹患其他疾病，因?yàn)檠例l卟啉單胞菌潛伏在受感染的組織中，精確地改變細(xì)胞，這些改變導(dǎo)致很多疾病的典型癥狀出現(xiàn)。

如果這些疾病真的共有一個(gè)更直接的病因——牙齦卟啉單胞菌，治療方法也就呼之欲出了。用抗生素將這種細(xì)菌直接干掉，或者接種對(duì)抗這種細(xì)菌的疫苗，或用藥物阻斷它的致病過(guò)程。

這也能理解不良生活習(xí)慣會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)罹患生活方式疾病。喝酒多的人往往攜帶更多的牙齦卟啉單胞菌，更容易患牙齦疾??；煙草煙霧幫助細(xì)菌侵入牙齦細(xì)胞。

鍛煉是目前已知的唯一能降低阿爾茨海默癥患病風(fēng)險(xiǎn)的方法，它通過(guò)抑制炎癥和阻斷牙齦卟啉單胞菌的營(yíng)養(yǎng)來(lái)改善牙齦疾病。其次是飲食。英國(guó)曼徹斯特大學(xué)的道格拉斯·凱爾（Douglas Kell）認(rèn)為，我們的血液中含有許多處于休眠狀態(tài)的細(xì)菌，只需要一點(diǎn)游離鐵就能喚醒它們并引發(fā)疾病。這可能可以解釋?zhuān)瑸槭裁磾z入太多的紅肉和糖而攝入太少的水果和蔬菜使人容易罹患疾病，因?yàn)檫@樣的飲食都能提升血液中鐵的含量。

長(zhǎng)遠(yuǎn)戰(zhàn)略

政府或醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)對(duì)于前文所述這些疾病的預(yù)防和治療建議都不包含看牙醫(yī)，至少目前還沒(méi)有。醫(yī)學(xué)界應(yīng)該對(duì)牙周病有更充分的認(rèn)識(shí)，并明確確立其為風(fēng)險(xiǎn)因子，至少作為阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)因子。但是世界衛(wèi)生組織在2019年5月份發(fā)布的預(yù)防阿爾茨海默癥的指南中也沒(méi)有提到預(yù)防牙齦疾病。

世界衛(wèi)生組織牙科主管伯努瓦·瓦雷納（Benoit Varenne）表示，沒(méi)有充分證據(jù)表明治療牙齦疾病可以降低阿爾茨海默癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，這與心臟病的相關(guān)結(jié)論如出一轍，盡管心臟病和與阿爾茨海默癥二者與牙齦疾病都有關(guān)聯(lián)。

南加州大學(xué)老年病學(xué)教授瑪格麗特·加茨（Margaret Gatz）說(shuō)，若你說(shuō)用牙線清潔牙齒促進(jìn)大腦健康，人們往往覺(jué)得這個(gè)想法很好笑，這也是為什么口腔疾病與阿爾茨海默癥相關(guān)聯(lián)的想法還沒(méi)有在主流醫(yī)學(xué)中流行起來(lái)的部分原因。而且，研究和臨床醫(yī)生各行其是、不一起合作的歷史由來(lái)已久。

但這種現(xiàn)象也反映了長(zhǎng)期以來(lái)的一種認(rèn)知，即心臟病和其他疾病主要是不良生活方式而不是細(xì)菌造成的觀念已經(jīng)根深蒂固，可能需要幾十年才能改變。胃潰瘍就是一例，這種病曾被認(rèn)為是生活壓力或胃酸異常造成的，后來(lái)發(fā)現(xiàn)是細(xì)菌導(dǎo)致的。許多醫(yī)學(xué)專(zhuān)家不愿意拋棄自己追隨了幾十年的結(jié)論，如淀粉樣蛋白導(dǎo)致阿爾茨海默癥，高膽固醇導(dǎo)致心臟病。

隨著世界人口老齡化，要是再蹉跎幾十年的時(shí)間，這些疾病會(huì)拖垮整個(gè)醫(yī)療保健系統(tǒng)，引起健康危機(jī)。我們需要一個(gè)新的范式，這就意味著我們要接納一種可能性——老年病可能是由細(xì)菌導(dǎo)致的。