揭開阿片類藥物成癮之謎

編譯 傳植

要解決阿片類藥物泛濫，研究者必須理解其產生極強依賴性的原因。

最新版本的《精神障礙診斷與統計手冊》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）僅僅認定了兩類成癮問題：賭博和物質使用障礙。將成癮性物質歸為一類無疑是暗示它們會影響腦中相同的神經通路。但這一看法正確嗎？

手冊中列出了物質使用障礙的11種不同的診斷準則，包括對物質的強烈渴望、難以停止或減少物質使用量等，而只需要準則中兩三條就能做出一個診斷。“成癮的方式相當多，”英國布賴頓薩塞克斯大學的成癮研究員艾度·巴蒂亞尼（Aldo Badiani）說，“不能說這些復雜的方式都涉及共同的機制。”

藥物成癮的一元論認為所有物質使用障礙有相同的腦環路，但過去幾十年的研究結果并不支持這一點，而是指出酒精同尼古丁的成癮機制不應該混為一談，而尼古丁又不同于大麻或可卡因。更重要的是，以上這些都不能與最為致命的阿片類藥物一視同仁?？茖W家若是想解救阿片類藥物控制下的人腦和身體，就需要理解其獨特機制。

阿片生理學

與其他一些成癮性物質很相似，阿片類藥物能夠劫持腦中的獎賞通路，并損傷人的決策能力。而不同之處在于，阿片類藥物，譬如嗎啡能夠特異性結合其獨有的細胞表面受體。這些μ-阿片受體主要存在于腦和脊髓中，也出現在腸道中，因此阿片類藥物可能引起便秘。

阿片類藥物與其他藥物的顯著差異之一在于其導致強烈軀體依賴性的能力?！俺匪幏磻喈攪乐?，讓人感覺非常糟糕，于是會去繼續用藥?！彼幬飳W家埃倫·溫特瓦頓（Ellen Unterwald）說，她在賓夕法尼亞州費城天普大學路易斯·卡茨醫學院研究物質濫用。僅僅使用幾周阿片類藥物后，撤藥癥狀就會在停藥8小時出現——這一現象在藥物中是相當少見的。“對阿片類藥物的依賴性會讓使用者一天幾次用藥，而這樣做只是為了維持一個正常狀態?！睖靥赝哳D說，若非如此，就會出現嚴重的腹瀉、惡心、嘔吐和肌肉酸痛，沒有任何成癮性物質如此兇險。當這些身體癥狀平息下來，用藥者還要面對長期的精神癥狀，這與其他成癮性物質類似，包括抑郁、焦慮和快感缺失——在生活中失去感到快樂的能力。

阿片類藥物最危險的卻并非它們比其他藥物的成癮性更高，而據研究者說，是它們的高致死率。這是因為在人體全身上下具有不同類型和豐度的μ-阿片受體，而不同區域對阿片類藥物的耐受程度也各不相同。

“耐受性不是件壞事，”弗吉尼亞州里士滿弗吉尼亞聯邦大學的藥學家哈米德·阿巴阿里（Hamid Akbarali）說，“問題在于人體對阿片類藥物不同效應產生耐受的速率并不相同，發展出對陣痛和欣快感的耐受性遠比對呼吸抑制的耐受性快?！睂煽ㄒ騺碚f，死亡事件常常發生于停藥一段時間后，又按照習慣性劑量開始用藥者——此時人體已經失去了對藥物的耐受性，于是用藥者在曾經適應的劑量下死亡。而對于阿片類藥物，死亡事件則是由于機體對獎賞通路的耐受性增加，而會去使用更大的藥量，此時的呼吸通路不再能耐受該劑量，導致呼吸和心跳的減慢或停止。

人們對這種耐受性不協調的理解仍然有限。阿巴阿里的一些研究涉及腸道內的細菌，統稱腸道菌群。他說：“長期服用阿片類藥物會改變腸道內的細菌?！边@些藥物會破壞組成消化道管壁的上皮細胞屏障，細菌就有機會侵入腸壁，導致炎癥，爾后由于一些不明的機制，機體對阿片類藥物的耐受性增加。

在動物模型中，殺滅腸道細菌似乎可以降低阿片類藥物耐受性，從而減少動物尋求獎賞的行為。阿巴阿里和同事們發現給阿片類耐受小鼠使用抗生素后，再注射嗎啡，小鼠就能忍受更劇烈的疼痛——它們對嗎啡的耐受性降低了，意味著嗎啡的藥效增強了。

加拿大阿爾伯塔大學的安娜·泰勒（Anna Taylor）做了進一步的研究。當她給未耐受阿片類藥物的小鼠使用抗生素后，小鼠表現出類似阿片類藥物撤藥的癥狀。泰勒說：“腸道微生物與腦溝通并影響腦行為，在精神分裂癥、抑郁和焦慮的研究中已經證實了這一點，這些疾病的患者擁有不同的腸道微生物?！?/p>

“腸道中富含阿片受體，這點或許能夠解釋用藥和撤藥時最嚴重的一些癥狀?！碧├昭a充道。阿片類藥物減緩腸道蠕動，導致便秘，而這種停滯卻加速了癥狀進展。腸道動力學的改變影響了定植于其中的微生物的組成。于是泰勒開始研究使用阿片類藥物和撤藥時腸道菌群組成的變化，“我們發現了兩次變化：第一次是給了阿片類藥物后，在撤藥一段時間后出現了第二次。”泰勒說。

泰勒和同事們優化了實驗后，試著弄明白具體發生了什么。他們用抗生素殺滅從未使用過阿片類藥物小鼠的腸道菌群，接著從處于嗎啡撤藥過程的小鼠的糞便中獲得腸道微生物組，種植給前一種小鼠。受者小鼠于是表現出同阿片類藥物撤藥時相一致的行為。研究者們在嘗試通過改變撤藥狀態小鼠的腸道菌群來緩解其癥狀。

人類腸道中阿片受體的數量超過其他成癮性藥物的受體數，這讓泰勒有理由認為腸道微生物組和阿片類藥物成癮和撤藥反應之間的關聯會比其他藥物更強。同時泰勒提到，簡單如定制益生菌或許就能夠幫助阿片類藥物使用障礙者。

腦和行為

阿片類藥物和其他成癮性物質的另一個重要差異在于用藥者對于用藥環境的依賴，這也開始成為研究熱點?！伴L期以來認為所有這些藥物都會作用于腦中同一條獎賞通路，”巴蒂亞尼說，“這種看法忽視了一個小卻重要的差異?！比撕蛧X類動物都傾向于在熟悉的生活區域使用阿片類藥物，而社交場合卻激起對譬如可卡因這種興奮劑的需要?！拔也徽J為當人在不同場合具有不同偏向性的兩種藥物會有相同的作用機制，”巴蒂亞尼說，“弄清這種差異可能會幫助我們了解使用阿片類藥物時激活的腦環路?！?/p>

當人在偏向情境以外的環境中使用成癮性藥物時，他們會感到強烈的負性反應。巴蒂亞尼認為其原因是藥物使用情境同藥物效果間的錯配：“藥物效果往往不僅僅局限于腦，還影響著身體其他部分?！迸e例來說，巴蒂亞尼指出可卡因不僅僅會帶來欣快感，還增加了用藥者的心率、呼吸頻率和肌肉緊張度等，這和人面對應激時機體的改變相似。在家或一個相對安全的場所中，人腦中的情感中樞會認為這種效應和它期待在這種環境中產生的感受不一致，于是降低了獎賞反應。而阿片類藥物則有相反的效果：降低心率、呼吸頻率和肌肉緊張度，而這種放松感在一個緊張、刺激性的場景中則顯得不合時宜。

至今沒有人鑒定出藥物對應的特定神經環路，正如所有已知的阿片類反應區域也都會受到可卡因的影響。事實上，腦影像學研究確實顯示了很多相似性。“成癮方面的研究發現，總的來說是非常相似的?！奔~約西奈山伊坎醫學院研究成癮神經科學的莉塔·戈德斯坦（Rita Goldstein）說。通過回顧影像學研究，戈德斯坦和同事們發現：暴露于藥物相關線索的受試者會表現出藥物反應腦區活動的增強和不相關腦區活動的減弱，而這一現象與腦被何種成癮性物質激活無關。

而另一個視角下，不同物質成癮的差異卻顯出蛛絲馬跡。康涅狄格州紐黑文耶魯醫學院的神經科學家莎拉·伊普（Sarah Yip）通過研究證明傳統單個腦區成像的技術手段不足以確定藥物間的差異。伊普利用延伸到整個腦中的神經元網絡——連接組在全腦連接的層面上研究成癮。

她和同事們利用功能性核磁共振成像掃描可卡因和阿片類藥物使用者接受成癮治療前后的腦，探究在獎賞預期和認知任務中不同腦區間如何交流。接著利用機器學習的方法分析掃描結果，希望能夠識別出與特定成癮行為相關的腦區間聯系（見“預測成癮”）。

研究團隊發現腦區聯系的模式能夠準確預測治療中會接受可卡因或阿片類藥物的人。伊普還補充說，阿片類藥物表現出的模式以及激活的特定腦區與可卡因完全不同?！斑@些神經網絡涉及的腦區比我們假設的要多得多，”伊普說，“希望我們能夠鑒定出這些聯系，來找出治療的目標。”

研究者開始利用這些結果來尋找潛在可行的干預手段。巴蒂亞尼在開發一個智能手機應用程序，通過鼓勵成癮者改變環境來降低對藥物的需求?！凹僭O你在家，那么理論上更容易再次使用海洛因，那么我會讓你出門。如果是可卡因使用者，那么可能待在家里會更好?！彼f，“這不見得對每個人都有效，但確實能降低依賴復發的可能性?！倍@也只是個開始。

“80%的阿片類藥物使用者會在一年內依賴復發，現在我們對阿片類藥物成癮束手無策，”泰勒說，“但我們有進步的空間——如果能夠更好地理解阿片類藥物成癮的神經生物學機制，我們就能找到一些更好的、靶向性更高的治療手段了?！?/p>