基于T2WI的視覺評估方法在篩查腦室周圍白質軟化癥嬰幼兒白質髓鞘化發育進程中的應用價值

劉聰聰，黃婷婷，2，王苗苗，趙慧芳，劉衡，李賢軍，金超，孫親利，楊健*

腦室周圍白質軟化癥(periventricular leukomalacia，PVL)是一種比較常見的新生兒缺氧缺血性腦損傷的后遺癥，以局灶性腦室周圍白質壞死軟化，并周圍膠質增生為特征，多見于早產兒[1-2]，足月兒亦可見[3-4]，發病率約千分之0.2[5]。隨著新生兒科醫療、護理技術的快速發展，新生兒存活率逐年升高，但由于早產、缺氧缺血等高危因素導致的腦損傷，嚴重影響新生兒神經系統發育結局[6-7]。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)研究發現PVL是兒童運動、認知、智力、行為損害及腦癱最常見的原因[8-10]，也是兒童弱視及癲癇的常見病因[11-12]。隨著磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術的不斷發展，MRI已成為綜合診斷及評估PVL患兒腦發育狀況的重要手段，常規MRI在臨床中應用最為廣泛。

腦白質發育是一個動態、連續變化的過程，白質髓鞘化在生后兩年內處于快速發育階段，是神經系統發育的重要組成部分。對于嬰幼兒，生后6～8月前觀察白質髓鞘化發育以T1WI變化較為顯著，6個月后則以T2WI觀察最佳[13]。以往研究提出了運用常規T2WI視覺評估嬰幼兒皮層下白質髓鞘化發育進程的方法，該方法在6～20月齡健康足月嬰幼兒人群中具有良好的可行性和可重復性[14-15]。因此，筆者旨在運用基于常規T2WI視覺評估皮層下白質髓鞘化進程的方法，評價PVL嬰幼兒皮層下白質髓鞘化發育進程，并進一步驗證該視覺評估方法的可靠性及其作為篩查工具的應用價值。

1 材料與方法

本研究方案經醫院倫理委員會討論通過并備案，嬰幼兒行MRI檢查前，醫師將此次MRI的檢查目的、要求以及可能存在的風險告知其父母或監護人，在獲得其同意后簽署知情同意書。

1.1 研究對象

連續性收集2010年11月至2017年6月間于當地醫院接受MRI檢查的6～20月齡嬰幼兒。所收集的嬰幼兒分為PVL組和對照組。符合以下納入排除標準的嬰幼兒為本研究最終的研究對象。

納入和排除標準：(1)對照組嬰幼兒：①納入標準：A，足月產(胎齡≥37周)；B，兒童精神運動、智力發育水平正常(貝利嬰幼兒發展量表第二版，精神發育指數和運動發育指數均＞85)[16-17]；C，顱腦 MRI未見異常。②排除標準：A，具有缺血缺氧性腦病病史；B，具有神經系統感染病史；C，具有任何可能影響白質發育的疾病，如自閉癥等。(2) PVL組嬰幼兒：①納入標準：A，足月產(胎齡≥37周)；B，臨床病史及實驗室檢查提示無感染及代謝性疾病；C，顱腦MRI掃描診斷為PVL[18]。

1.2 掃描設備及方法

對照組研究對象采用GE Signa HDxt 3.0 T MR掃描儀，PVL組研究對象采用GE Signa HDxt 3.0 T及PHILIPS MR Systems Ingenia 3.0 T雙梯度超導型MR掃描儀，均為8通道頭線圈掃描。所有待檢查嬰幼兒均要求調整睡眠[如睡眠剝奪和(或)檢查前半小時喂養]，若無法保證檢查過程中完全配合的嬰幼兒，建議于掃描前15～30 min給予相對低劑量的10%水合氯醛25～50 mg/kg口服或灌腸[19-20]。待入睡后由1名家屬陪同護送至MR掃描室。嬰幼兒外耳道用3M耳塞填塞，頭部兩側用塑性海綿固定以減少噪音和運動偽影。

GE MRI采集序列：3D-FSPGRT1WI、T2WI、T2 FLAIR。掃描參數：(1) 3D-FSPGR T1WI，TR 10.18 ms，TE 4.62 ms，層厚1 mm，層間距0 mm，FOV 240 mm×240 mm，掃描矩陣240×240。(2) T2WI，TR 4200 ms，TE 120 ms，層厚4 mm，層間距0 mm，FOV 240 mm×240 mm，掃描矩陣320×320。(3) T2 FLAIR，TR 8600 ms，TE 165 ms，IR 2250 ms，層厚4 mm，層間距0 mm，FOV 240 mm×240 mm，掃描矩陣288×288。

PHILIPS MRI采集序列：T1WI、T2WI、T2 FLAIR。掃描參數：(1) T1WI，TR 2000 ms，TE 20 ms，層厚5 mm，層間距0 mm，FOV 240 mm×240 mm，掃描矩陣240×240。(2) T2WI，TR 2014 ms，TE 80 ms，層厚5 mm，層間距0 mm，FOV 240 mm×240 mm，掃描矩陣320×320。(3) T2 FLAIR，TR 11 000 ms，TE 120 ms，IR 2250 ms，層厚5 mm，層間距0 mm，FOV 240 mm×240 mm，掃描矩陣288×288。

1.3 基于T2WI的視覺評估方法評價PVL及對照組嬰幼兒的皮層下白質髓鞘化進程

圖1 PVL分級(T2WI軸位)。A：PVL輕度；B：PVL中度；C：PVL重度Fig. 1 PVL grades determined on T2WI. A: Grade 1, mild PVL. B: Grade 2, moderate PVL. C: Grade 3, severe PVL.

(1) PVL分組：根據PVL分級標準，將收集的PVL分為輕度組，中度組，重度組。PVL分級標準[18](圖1)：輕度，T2WI或(和) T2FLAIR示雙側側腦室周圍白質異常高信號(以側腦室三角、后角區為主)；白質輕度減少，局限于側腦室三角或前后角區；側腦室大小無明顯變化。中度，白質廣泛減少；側腦室、側裂池擴大，側腦室外側壁不規則；胼胝體發育不良。重度，在中度的基礎上，側腦室周圍白質局部或廣泛囊變。(2)基于T2WI視覺評估皮層下白質髓鞘化進程的評價方法：采用基于T2WI視覺評估皮層下白質髓鞘化進程的評價方法[15]，該方法的具體評價標準：雙側大腦半球分為額、顳、頂、枕、島葉五個區域，每個區域劃分1～4個子區域，對每個子區域進行髓鞘化評分。皮層下白質未出現髓鞘化，T2WI呈高信號，髓鞘化分數記為0分；皮層下白質完成髓鞘化，T2WI呈低信號改變，則髓鞘化分數記為1分。每個子區域的髓鞘化分數總和，為相應腦葉髓鞘化分數。上述五個腦葉的髓鞘化分數總和，為全腦皮層下白質髓鞘化分數(圖2)。由于島葉皮層下白質髓鞘化發育較晚[21]，20月齡前髓鞘化分數為0分，故不比較對照組及PVL組島葉的髓鞘化分數。額葉髓鞘化評分(frontal lobe myelination score，FM)：FM1，中央前回完成白質髓鞘化；FM2，中央前回、額葉第一腦回完成白質髓鞘化；FM3，中央前回、額葉第一、第二腦回完成白質髓鞘化；FM4，中央前回、額葉第一、第二腦回、額極完成白質髓鞘化。顳葉髓鞘化評分(temporal lobe myelination score，TM)：TM1，顳葉兩側的腦回完成白質髓鞘化；TM2，顳葉兩側的腦回、顳極完成白質髓鞘化。島葉髓鞘化評分(insula myelination score，IM)：IM1，島葉白質完成髓鞘化。頂葉髓鞘化評分(parietal lobe myelination score，PM)：PM1，中央后回完成白質髓鞘化；PM2，中央后回、頂葉兩側的其余腦回完成白質髓鞘化。枕葉髓鞘化評分(occipital Lobe myelination score，OM)：OM1，枕極腦回完成白質髓鞘化；OM2，枕極及枕葉兩側腦回完成白質髓鞘化。全腦髓鞘化分數=FM+TM+IM+PM+OM。

由1名有經驗的兒童神經影像學醫師采用單盲法，運用基于T2WI的視覺白質評價方法，評價所有研究對象的皮層下白質(包括額葉、顳葉、頂葉及枕葉)髓鞘化發育。白質評價時所有MRI圖像均不顯示姓名、性別及年齡等信息。

圖2 T2WI視覺評估皮層下白質髓鞘化發育進程的示意圖。A：為9.8月齡嬰幼兒，胎齡37.3周。全腦髓鞘化總分為4分：額葉中央前回、第一腦回、枕極及頂葉中央后回完成白質髓鞘化，T2WI呈低信號(白箭頭)，髓鞘化分數各為1分；其他腦葉未完成髓鞘化，T2WI呈高信號(黑箭)。B：為20月齡嬰幼兒，胎齡37.7周。全腦髓鞘化總分為10分：白質除島葉皮層下白質未完成髓鞘化，T2WI仍呈高信號外(黑箭)，其余腦葉均完成髓鞘化，T2WI呈低信號(白箭頭)，髓鞘化分數各1分。T：顳葉；F：額葉；O：枕葉；P：頂葉；I：島葉 Fig. 2 Representative images of subcortical WM myelination scoring evaluation on T2WI. A: An infant of 9.8 months (GA=37.3 weeks). Total subcortical WM myelination score was 4: pre-rolandic areas and first convolutions of the frontal lobe, polar of the occipital lobe, and post-rolandic areas of parietal lobe (white arrowheads) presented T2 hypointensity, i.e., the myelination score of each subarea was 1. Other subareas were not myelinated (black arrows). B: A infant of 20 months (GA=37.7 weeks). Total subcortical WM myelination score was 10: all the subareas presented T2 hypointensity (white arrowheads), except insula white matter (black arrow). White arrowheads indicate complete myelination (T2 hypointensity). Black arrows indicate absence of myelination (T2 hyperintensity). T: Temporal Lobe. F: Frontal Lobe. O: Occipital Lobe. P: Parietal Lobe. I: Insula.

1.4 數據處理及統計學分析

對照組、PVL各組6～20月齡嬰幼兒的全腦及各腦葉皮層下白質髓鞘化分數均通過評估獲得，Mann-Whitney U檢驗比較對照組與PVL各組的髓鞘化分數。一般線性回歸及Spearman相關比較對照組、PVL各組的全腦皮層下白質髓鞘化分數、各腦葉髓鞘化分數白質的隨齡性變化差異。所有的統計學分析均用SPSS13.0 分析軟件完成。P＜0.05被認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象

本研究中，共納入121例符合要求的研究對象，對照組78例、PVL組43例人口學資料見表1。PVL組臨床診斷主要為：6例精神運動發育遲滯、4例腦癱、2例熱性驚厥、2例癲癇及2例體檢(輕度組)；8例精神運動發育遲緩，5例腦癱(中度組)；5例精神運動發育遲緩，7例腦癱，1例嬰兒驚厥征(重度組)。

2.2 PVL組和對照組皮層下白質髓鞘化分數比較

圖3 PVL輕度(PVL 1)組與對照組全腦及各腦葉皮層下白質髓鞘化分數隨齡性變化 圖4 PVL中度(PVL 2)組與對照組全腦及各腦葉皮層下白質髓鞘化分數隨齡性變化 圖5 PVL重度組(PVL 3)與對照組全腦及各腦葉皮層下白質髓鞘化分數隨齡性變化 圖6 個體化分析。藍色為對照組，淡藍色線為對照組髓鞘化分數的95%可信區間；紅色三角為該PVL患兒的全腦及各腦葉皮層下白質髓鞘化分數，除額葉外，其余腦區髓鞘化分數均位于對照組95%可信區間之外Fig. 3 Age-related changes of subcortical white matter myelination scores in mild PVL group and controls. Fig. 4 Age-related changes of subcortical white matter myelination scores in moderate PVL group and controls. Fig. 5 Age-related changes of subcortical white matter myelination scores in severe PVL group and controls. Fig. 6 Comparing subcortical WM myelination score of a child with moderate PVL and controls. Blue dots are controls, bule solid lines are 95% confidence interval; red triangle is the child with moderate PVL.

Mann-Whitney U檢驗結果示PVL輕度組僅頂葉皮層下白質髓鞘化分數與對照組有統計學差異(P=0.033)；PVL中度組、PVL重度組除顳葉(P=0.115)外，全腦及余各腦區的皮層下白質髓鞘化分數與對照組均有顯著統計學差異(P＜0.05；表2)。

表1 研究對象人口統計學資料Tab. 1 Participant demographics

表2 對照組與PVL組全腦、各腦葉皮層下白質髓鞘化分數的Mann-Whitney U檢驗Tab. 2 Mann-Whitney U test of subcortical white matter myelination score in whole brain and brain lobes among control group and PVL groups

2.3 PVL組和對照組皮層下白質髓鞘化分數的隨齡性變化

對照組和PVL輕度組全腦及各腦葉、PVL中、重度組全腦及各腦葉(除顳葉)皮層下白質髓鞘化分數與年齡間均存在線性關系，且兩者間具有顯著相關性，相關系數(r)見表3。對照組皮層下白質髓鞘化分數與年齡的相關系數均高于PVL各組(除外頂葉)。

通過散點圖發現：PVL各組的全腦、各腦葉的髓鞘化分數的隨齡性改變均較對照組低(圖3～5)，以PVL中、重度組降低較為顯著。PVL輕度組與對照組比較，其頂葉皮層下白質髓鞘化分數較對照組降低明顯(圖3)，其結果與Mann-Whitney U檢驗結果一致。

2.4 體化分析

PVL患兒的個體化分析發現其全腦、顳葉、頂葉、枕葉皮層下白質髓鞘化分數均較對照組低，且低于正常范圍的95%可信區間，額葉的皮層下白質髓鞘化分數稍低，但位于正常范圍內(圖6)。在運用T2WI視覺評估方法評價PVL組和對照組髓鞘化發育進程過程中，發現該方法可篩查出PVL組的髓鞘化延遲現象(圖7)。

圖7 T2WI視覺評估方法個體化分析示意圖。A：17.5月齡的兒童，胎齡43.43周，中度PVL；全腦皮層下白質髓鞘化得分為4分：中央前回、中央后回、額葉第一腦回、枕極髓鞘化，T2WI呈低信號；余腦葉分區未見髓鞘化，T2WI呈高信號。B：18月齡對照組兒童，胎齡40周，全腦皮層下白質髓鞘化分數為8分：除顳極、額極皮層下白質未完全髓鞘化，余腦區白質均髓鞘化，T2WI呈低信號。黑箭為未髓鞘化區；白箭頭為髓鞘化區 Fig. 7 Representative images for individualized analysis using modified T2WI-based visually scoring method to assess subcortical WM myelination. A: A child with moderate PVL aged 17.5 months (GA=43.43 weeks). Total subcortical WM myelination score was 4: pre-rolandic areas and first convolutions of the frontal lobe, polar of the occipital lobe, and post-rolandic areas of parietal lobe (white arrowheads) presented T2 hypointensity, i.e., the myelination score of each subarea was 1. Other subareas were not myelinated (black arrows). B: A child of 18 months (GA=40weeks). Total subcortical WM myelination score was 8: all the subareas presented T2 hypointensity (white arrowheads), except polar of temporal lobe and frontal lobe white matter (black arrow). White arrowheads indicate complete myelination (T2 hypointensity). Black arrows indicate absence of myelination (T2 hyperintensity).

表3 對照組、PVL組全腦、各腦葉皮層下白質髓鞘化分數與年齡的Spearman相關分析Tab. 3 Spearman correlations of subcortical white matter myelination score and age in control group and PVL groups

3 討論

在6～20月齡階段，運用基于T2WI的視覺評估方法評價對照組、PVL組皮層下白質髓鞘化發育進程，PVL輕度組僅頂葉皮層下白質髓鞘化分數與對照組有統計學差異，而PVL中、重度組則除顳葉外，髓鞘化發育進程與對照組均有顯著性差異。除顳葉外，對照組、PVL組皮層下白質髓鞘化分數與年齡均有顯著相關性，且除PVL重度組的頂葉外，對照組皮層下白質髓鞘化分數與年齡的相關系數均高于PVL各組。

3.1 基于T2WI視覺評估皮層下白質髓鞘化發育進程的方法在PVL嬰幼兒中的應用分析

本研究中所應用的基于T2WI的視覺評估方法[15]是一種基于足月兒提出的半定量評估皮層下白質髓鞘化發育進程的評價方法，該方法在6～20月齡足月正常嬰幼兒評價中有良好的可行性及可重復性。PVL是一種常見的腦損傷，多見于早產兒，但足月兒亦可見[2-4]。由于腦白質發育受胎齡等因素的影響[22]，為了避免評價過程中由于胎齡對腦白質髓鞘化發育的影響造成的組間差異，本研究PVL組嬰幼兒均為足月(胎齡≥37周)，通過與對照組比較，篩查PVL嬰幼兒的異常皮層下白質髓鞘化進程，驗證該視覺評估方法作為篩查工具在臨床中的應用價值。

基于T2WI的視覺評估方法是一種半定量的篩查性評價皮層下白質髓鞘化發育進程的方法。腦白質的髓鞘化發育有三個階段：軸突排列整齊，預髓鞘化及髓鞘化[23-24]，發育過程中任何階段受到任何因素干擾，均有可能導致白質髓鞘化發育進程的異常，損害運動、認知、智力等發育。PVL是新生兒腦損傷后期的一種白質損傷病變，腦損傷過程中導致少突膠質細胞丟失[25-26]，而少突膠質細胞是預髓鞘化及髓鞘化所必須的(預髓鞘化階段，少突膠質細胞增生及成熟，胞體延長包饒軸突則形成髓鞘)，因此PVL可能導致異常的白質髓鞘化發育。根據以往研究[18，26]，PVL可分為輕、中、重度三級。運用基于T2WI的視覺評估方法評價PVL嬰幼兒的腦白質髓鞘化發育，結果表明輕度PVL僅頂葉髓鞘化分數與對照組有統計學差異，可能與輕度PVL損傷部位有關。輕度PVL白質損傷常位于雙側側腦室周圍，以側腦室三角、后角區為主，該區域損傷則易累及頂葉，導致其皮層下白質發育異常。同時，有研究發現輕度的PVL 82.3%的兒童智力都屬于正常水平內[27]，56%的輕度PVL兒童精神運動也都處于正常范圍內[18]，因此推測輕度PVL由于其損傷范圍局限，損傷程度輕，故不引起全腦其他腦區明顯的皮層下白質髓鞘化發育異常。其次運用基于T2WI的視覺評估方法可篩查出輕度PVL頂葉異常髓鞘化發育進程，說明該方法可行性尚可。同時，本研究結果表明除顳葉外，中、重度的PVL的皮層下白質髓鞘化分數均較對照組降低。該研究結果證明基于T2WI的視覺評估方法在評估中、重度PVL所致異常皮層下白質髓鞘化發育中較輕度PVL有效，該方法具有良好的可行性，可篩查出異常白質發育區域。而顳葉的皮層下白質髓鞘化分數在PVL組與對照組間未見顯著性差異，可能是因為PVL的白質損傷部位有一定的特征性，通常以側腦室周圍為主。且根據白質髓鞘化發育的基本時空規律[28-29]，從中心向外周，因此頂、枕葉較額、顳葉異常髓鞘化發育出現早。顳葉皮層下白質是髓鞘化發育的終末區域[14，30]，且20月齡時，其皮層下白質還未完全髓鞘化，T2WI仍呈高信號，因此評價6～20月齡階段白質損傷后導致的髓鞘化發育延遲較其他部位敏感性差。

3.2 應用基于T2WI視覺評估方法分析PVL的腦白質髓鞘化發育軌跡及個體化分析

通過對照組、PVL組的全腦、各腦葉皮層下白質髓鞘化分數與年齡的Spearman相關性分析，除頂葉外，對照組的相關系數均較PVL各組高，且從散點圖觀察發現PVL各組全腦及各腦區的皮層下白質髓鞘化分數的隨齡性變化均較同年齡階段對照組嬰幼兒發育遲緩，證明基于T2WI的視覺評估皮層下白質髓鞘化發育進程的方法可探測到異常的白質髓鞘化發育。不同損傷程度的PVL，視覺評估方法亦可探測。通過個體化分析1例中度PVL患兒，發現該T2WI的視覺評估方法作為一種篩查工具可有效的篩查出該患兒腦白質髓鞘化發育遲緩(低于95%可信區間)。這一結果進一步驗證了該方法具有良好的可行性及可靠性，且簡便、易推廣。

3.3 本研究的局限性

本研究存在幾個局限性。第一，本研究中PVL各組的樣本量較小，由于6～20月年齡范圍跨度相對較大，則需較大的樣本量細化各年齡階段的PVL所致的異常白質髓鞘化發育程度。第二，本研究缺乏隨訪來進一步驗證T2WI視覺評估方法作為篩查性工具的可靠性。第三，如何評估早產兒的PVL所致的白質髓鞘化發育異常，仍需進一步研究。

3.4 結論

基于T2WI的視覺評估方法是一種簡單便捷的臨床篩查異常白質髓鞘化發育進程的工具，具有良好的可行性；其次，該方法可依據全腦及各腦葉皮層下白質髓鞘化發育進程鑒別輕度、中重度PVL。

利益沖突：無。