改良硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性

翁翔　陳麗　章敬成　胡慧仙　朱逸霞

[摘要] 目的 探討改良硼替佐米聯(lián)合地塞米松（BD）治療初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤（MM）的臨床療效及安全性。 方法 選取2013年6月～2015年6月在我院血液科接受診治的40例初發(fā)MM患者為研究對象，按照治療方案分為兩組，改良BD方案治療組17例，VAD（長春瑞濱+吡柔比星+地塞米松）方案治療組23例。療效判定采用歐洲骨髓移植協(xié)作組（EBMT）制定的統(tǒng)一標準評價，并按照美國國立癌癥研究所不良事件通用命名標準（NCICTCAE）觀察毒副作用。比較兩組患者化療后臨床療效，觀察兩組患者化療前后血紅蛋白、M蛋白、β-2微球蛋白、血清肌酐的水平變化并比較兩組患者化療毒副反應情況。 結果 改良BD組總有效率為88.24%，VAD組總有效率為52.18%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。化療后，兩組患者M蛋白、β-2微球蛋白、血清肌酐水平均低于化療前（P<0.05），且與VAD組相比，改良BD組患者化療后M蛋白、β-2微球蛋白、血清肌酐水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。改良BD組出現(xiàn)的毒副作用輕微，均為≤2級毒副作用，經積極癥狀治療后均可緩解，未發(fā)生嚴重的不良事件。改良BD組中白細胞下降、血小板降低發(fā)生率低于VAD組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。改良BD組在消化道副作用、乏力、感染、周圍神經毒性、心臟毒性等方面發(fā)生率均低于VAD組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 改良硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案治療初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤療效與標準劑量硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案療效相似，優(yōu)于傳統(tǒng)VAD化療方案，并且毒副作用輕微，患者耐受性好，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 初發(fā);多發(fā)性骨髓瘤;硼替佐米;地塞米松

[中圖分類號] R733.3 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）25-0008-06

Efficacy and safety of modified bortezomib combined with dexamethasone in the treatment of primary multiple myeloma

WENG Xiang1 ? CHEN Li1 ? ZHANG Jingcheng1 ? HU Huixian1 ? ZHU Yixia2

1.Department of Hematology， Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua ? 321000， China; 2.Jinhua Second Hospital in Zhejiang Province， Jinhua ? 321000， China

[Abstract] Objective To explore the efficacy and safety of modified bortezomib combined with dexamethasone（BD） in the treatment of newly diagnosed multiple myeloma（MM）. Methods A total of 40 newly diagnosed MM patients treated in Hematology Department of our hospital from June 2013 to June 2015 were selected as the subjects of study. According to the treatment method， they were divided into modified BD group （17 cases） and VAD （Vinorelbine+pirarubicin+dexamethasone） group （23 cases）. Efficacy was assessed using a standardized standard developed by the European Society for Bone Marrow Transplantation（EBMT） and the side effects were observed according to the National Cancer Institute Common Criteria for Adverse Events （NCICTCAE）. The clinical efficacy of the two groups were compared after chemotherapy， the changes of hemoglobin， M protein， β-2 microglobulin and serum creatinine levels were observed before and after chemotherapy， and the toxicity and side effects of chemotherapy were compared between two groups. Results The total effective rate was 88.24% in the modified BD， and 52.18% in the VAD group， the difference was statistically significant（P<0.05）. After chemotherapy， the levels of M protein， β-2 microglobulin and serum creatinine in the two groups were lower than those before chemotherapy （P<0.05）. Compared with the VAD group， the M protein， β-2 microglobulin and serum creatinine levels in the modified BD group were significantly lower after chemotherapy（P<0.05）. The BD group showed mild toxic side effects， all of which were ≤grade 2， which were all relieved after treatment， and no serious adverse events occurred. The incidence of leukopenia and thrombocytopenia in the modified BD group was lower than that in the VAD group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The incidence of digestive tract side effects， fatigue， infection， peripheral neurotoxicity and cardiotoxicity in the modified BD group was lower than that in the VAD group， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion The efficacy of modified bortezomib combined with dexamethasone in the treatment of primary multiple myeloma is similar to that of standard dose of bortezomib combined with dexamethasone， and superior to traditional VAD chemotherapy， with mild side effects and good tolerance， thus is worthy of promotion.

[Key words] Primary; Multiple myeloma; Bortezomib; Dexamethasone

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細胞惡性克隆增殖性疾病，多發(fā)生于中老年人，根據流行病學數據顯示其發(fā)病率約占血液系統(tǒng)腫瘤的15%[1]。其主要特征是骨髓中單克隆性漿細胞異常增生，分泌單克隆免疫球蛋白（M蛋白）或其片段，并導致相關器官或組織損傷，常見臨床表現(xiàn)包括血鈣增高、腎功能損害、貧血、骨質病變、免疫力低下導致的反復感染及高黏滯血癥等靶器官損傷[2]。

多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機制極其復雜[3]，迄今為止仍被認為是一種不可治愈的疾病。目前化療仍然是多發(fā)性骨髓瘤的主要治療手段，常見的化療方案有：VAD（長春新堿+吡柔比星+地塞米松）、M2（卡莫司汀+環(huán)磷酰胺+美法侖+潑尼松+長春新堿）、MP（馬法蘭+潑尼松）等，但是其緩解率低，療效欠佳[4-7]。近年來，靶向治療已成為腫瘤領域的一個研究熱點。硼替佐米（Bortezomib），商品名“萬珂”，是一種26S蛋白酶體抑制劑，為人工合成的丙氨酸基硼酸衍生物，最初被稱為“蛋白酶體抑制劑”，它作為世界上首個以蛋白質酶體作為治療目標的癌癥藥物，其可以通過多種不同機制發(fā)揮強大的抗骨髓瘤作用。2003年5月，硼替佐米被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于復發(fā)、難治性MM的治療，并取得了滿意的療效[8]。2007年美國國家綜合癌癥網（NCCN）診治指南已將硼替佐米推薦為MM患者的一線用藥。國外多個硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究結果顯示其療效顯著，并且發(fā)現(xiàn)其與地塞米松聯(lián)合應用可增加總有效率[9]。不僅如此，最近國外研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米不僅對復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤有效，而且對于初發(fā)MM患者也有著良好的療效[10-11]。

目前臨床多采用硼替佐米聯(lián)合化療方案對MM患者進行治療[12]。但是目前標準劑量（1.3 mg/m2）硼替佐米的毒副作用，尤其是周圍神經毒性，影響了患者的生活質量，并且該藥費用昂貴，很多患者難以接受。本文選取2013年6月～2015年6月在我院血液科診斷為初發(fā)的40例多發(fā)性骨髓瘤患者進行研究，比較改良BD（硼替佐米+地塞米松）方案與采用傳統(tǒng)VAD方案化療治療初發(fā)MM患者的療效及相關毒副作用，以期為今后治療多發(fā)性骨髓瘤提供一定的臨床經驗，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月～2015年6月在我院血液科接受診治的40例MM患者為研究對象，其中男27例，女13例;所有患者均符合多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準[13]，分期參照Durie-Salmon（DS）分期和國際分期系統(tǒng)（ISS）[14];按照治療方案分為兩組，改良BD組17例，其中男11例，女6例;平均年齡（48.12±8.43）歲;IgG 9例，IgA 5例，IgD 1例，輕鏈型2例;傳統(tǒng)VAD組23例，其中男16例，女7例;平均年齡（49.57±7.98）歲;IgG 14例，IgA 6例，IgD 1例，輕鏈型2例。兩組患者性別、年齡、分型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

改良BD組方案：硼替佐米1.0 mg/m2于第1、4、8、11天在3～5 s內快速靜脈推注給藥，地塞米松20～40 mg/d于第1、2、4、5、8、9、11、12天加入生理鹽水250 mL內靜脈滴注，21 d為1個療程。

VAD組方案：長春瑞濱40 mg/d，吡柔比星10～20 mg/d，地塞米松20～40 mg/d，第1～4天靜脈滴注，28 d為1個療程。兩組患者治療期間均予以抑酸、護肝、護胃、預防骨質疏松、止吐、堿化尿液、預防高尿酸血癥、糾正電解質紊亂等支持治療，繼發(fā)感染者用經驗性抗生素抗感染，紅細胞或血小板降低明顯者，予以積極輸血，將血象控制在安全范圍內。治療過程中密切監(jiān)測毒副作用的發(fā)生，若患者無法耐受則及時暫停治療，癥狀緩解后再繼續(xù)治療。所有患者均接受至少2個療程治療。

1.3 觀察指標

療效評定主要采用EBMT（European group for blood and marrow transplantation，EBMT）標準[14]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、微小緩解（MR）、沒有變化（NC）、疾病進展（PD）。總有效率（ORR）=CR+PR+MR。

化療前后進行血常規(guī)、超敏CRP、生化、肝功能、免疫固定電泳、β-2微球蛋白、骨髓穿刺涂片等檢查。觀察兩組患者化療前后血紅蛋白、M蛋白、β-2微球蛋白、血清肌酐的水平變化。

依照NCI-CTCAEv3.0（National cancer institute common terminology criteria for adverse events，version3.0）[15]觀察評價相關的毒副作用。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗進行組間比較;計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療情況

17例患者接受了中位3.5（2～5）個療程的改良BD方案的治療，其中2例完成2個療程，6例完成3個療程，7例完成4個療程，2例完成5個療程;23例患者接受了中位4（2～7）個療程的VAD方案的治療，其中3例完成2個療程，6例完成3個療程，5例完成4個療程，4例完成5個療程，4例完成6個療程，1例完成7個療程。

2.2 兩組MM患者化療后臨床療效比較

改良BD組17例患者中14例病情得到不同程度的緩解，其中3例（17.65%）達到CR，PR 9例（52.94%），MR 3例（17.65%），NC 2例（11.76%），PD 0例，總有效率為88.24%。VAD組23例患者中12例患者病情得到不同程度的緩解，其中2例（8.7%）達到CR，PR 7例（30.44%），MR 3例（13.04%），NC 5例（21.74%），PD 6例（26.08%），總有效率為52.18%。改良BD組總有效率明顯高于VAD組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組MM患者化療前后各項主要指標變化比較

化療前，兩組患者血紅蛋白、M蛋白、β-2微球蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。化療后，兩組患者血紅蛋白水平明顯高于化療前，但是兩組血紅蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;化療后，兩組患者M蛋白、β-2微球蛋白、血清肌酐水平均低于化療前（P<0.05），且與VAD組相比，改良BD組患者化療后M蛋白、β-2微球蛋白、血清肌酐水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組患者化療毒副反應情況比較

根據NCI-CTCAE標準，表3為改良BD組和VAD組相關毒副作用發(fā)生情況。改良BD組最常見的毒副作用為乏力（47.1%）、感染（23.5%）、便秘（17.7%）、白細胞降低（11.8%）、血小板降低（11.8%）、惡心嘔吐（11.8%）、腹瀉（11.8%）、周圍神經毒性（5.9%），以上毒副作用均≤2級。乏力患者8例，治療結束約7 d后乏力癥狀消失。感染患者4例，其中上呼吸道感染2例，肺部感染2例，予以積極抗生素抗感染及對癥支持治療后好轉。便秘患者3例，予以改善飲食、莫沙必利促進胃腸動力、乳果糖及開塞露通便治療后便秘好轉。白細胞降低患者2例，程度較輕，無患者出現(xiàn)粒細胞缺乏，未予特殊處理;2例血小板減少，程度輕微，不需要輸注單采血小板，白細胞和血小板計數下降到谷值后可自動恢復，到下次化療前均能回到基線水平，所有患者均未出現(xiàn)嚴重的出血不良事件。惡心嘔吐患者2例，治療結束后好轉，未予特殊處理。腹瀉患者2例，為水樣便，予黃連素、易蒙停（鹽酸洛哌丁胺）止瀉后腹瀉緩解。周圍神經病變患者1例，主要表現(xiàn)為肢體麻木和不適，上肢較下肢明顯，予以彌可保及改善循環(huán)等對癥支持治療，療程結束后癥狀消失。

傳統(tǒng)VAD組毒副作用則明顯增加，其中白細胞下降程度以3～4級毒副作用為主;23例患者中有17例（73.9%）出現(xiàn)白細胞下降，14例（60.9%）乏力，10例（43.5%）血小板下降，9例（39.1%）惡心嘔吐，9例（39.1%）感染，6例（26.1%）腹瀉，6例（26.1%）周圍神經病變，5例（21.7%）便秘，3例（13.0%）出現(xiàn)心臟毒性。

改良BD組患者白細胞下降、血小板降低發(fā)生率低于VAD組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。改良BD其他消化道副作用、乏力、感染、周圍神經毒性、心臟毒性等毒副作用均低于VAD組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤（MM）屬于漿細胞來源的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的15%，以骨髓中克隆性漿細胞不斷惡性增殖為特征，主要臨床表現(xiàn)為高鈣血癥、腎功能損害、貧血、骨質破壞、高黏滯血癥以及由于免疫力低下造成的反復感染等。常見的化療方案如VAD（長春新堿+吡柔比星+地塞米松）、M2（卡莫司汀+環(huán)磷酰胺+美法侖+潑尼松+長春新堿）、MP（馬法蘭+潑尼松）等緩解率低下，療效欠佳，至今仍然是難以治愈的惡性血液病[16]。近年來，蛋白酶體抑制劑硼替佐米等治療新藥物的出現(xiàn)，使得MM患者的生存期得到了顯著改善[17]。

硼替佐米（Bortezomib），商品名萬珂（Velcade），屬于可逆性蛋白酶體抑制劑，為丙氨酸基硼酸衍生物。它作為世界上首個以蛋白質酶作為治療目標的癌癥藥物，可以通過多種不同機制發(fā)揮抗骨髓瘤作用。首先，硼替佐米通過抑制核因子κB的活性，使白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α、胰島素樣生長因子-I等表達下降，引起多發(fā)性骨髓瘤細胞凋亡[18];同時，IL-6的下降，使對地塞米松耐藥的骨髓瘤細胞凋亡，逆轉骨髓瘤細胞對激素的耐藥[19]。其次，硼替佐米能上調NOXA（促凋亡蛋白），使NOXA與抗凋亡蛋白Bcl-2互相作用，從而引起骨髓瘤細胞凋亡[20]。此外，硼替佐米能抑制多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓內皮細胞生長及新生血管形成，促進其凋亡[21]。最后，硼替佐米能在轉錄水平上通過半胱天冬酶-8依賴性Sp1的蛋白質下調組蛋白去乙酰化酶基因家族Ⅰ的表達，并誘導組蛋白高度乙酰化，從而誘導骨髓瘤細胞凋亡等[22]。通過以上各種機制，共同達到抗骨髓瘤作用。

國外研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米和地塞米松二者對于多發(fā)性骨髓瘤細胞的療效是互相疊加的[23-24]，而且發(fā)現(xiàn)硼替佐米可以克服多發(fā)性骨髓瘤細胞對地塞米松等藥物的耐藥性[25-26]。目前標準治療劑量（1.3 mg/m2）對于患者來說花費巨大，按標準劑量計算往往有1/3劑量藥物剩余，很多患者難以接受。國內外已有多個臨床試驗報道了低劑量硼替佐米（1.0 mg/m2）聯(lián)合地塞米松方案治療復發(fā)/難治MM，并且取得了良好療效。CREST試驗[27]首先對1.0 mg/m2和1.3 mg/m2兩種劑量的硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案治療復發(fā)/難治MM進行了研究，53例復發(fā)/難治性MM患者被隨機分配到硼替佐米兩個劑量組：1.0 mg/m2與1.3 mg/m2，結果顯示單藥硼替佐米治療的總有效率分別為33%和50%，聯(lián)合地塞米松后總有效率分別為44%和62%，而硼替佐米1.0 mg/m2組患者的毒副作用較1.3 mg/m2劑量組相對較少，說明地塞米松和硼替佐米兩者治療MM的療效是疊加的同時，也提示了低劑量硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤時仍然有效，并且相關毒副作用明顯降低。國內鮑立等[28]也開展了類似的研究，分別采用兩種劑量硼替佐米（1.3 mg/m2和1.0 mg/m2）聯(lián)合地塞米松治療復發(fā)/難治MM患者，結果顯示其總有效率分別為61.5%和70.0%，緩解率分別為38.5%和20%，經統(tǒng)計學分析，兩者療效和毒副作用差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示低劑量硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案與標準劑量硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案有相似的療效，并且毒副作用明顯減少。另外中國一個多中心的臨床協(xié)作組以168例MM患者作為研究對象，主要分為1.3 mg/m2和0.7～1.0 mg/m2兩大組，結果顯示硼替佐米聯(lián)合地塞米松對于MM患者的疾病緩解有效，且低劑量硼替佐米可以在保持療效的同時降低周圍神經病變的發(fā)生率[29]。然而，目前對于低劑量硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案治療初發(fā)MM的臨床研究較少，相關的臨床病例報道也較少。

為了探討低劑量硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療初發(fā)MM的臨床療效及安全性，本研究回顧性分析了我科40例初發(fā)MM患者的臨床資料，其中17例采用1.0 mg/m2的硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案治療，其有效率為88.24%，與國內蘇基瀅等[30]報道結果相似，高于傳統(tǒng)VAD組的有效率（52.18%），并且與文獻報道[31-32]按照標準劑量硼替佐米（1.3 mg/m2）方案治療初發(fā)MM的有效率相近，但費用上卻節(jié)約了近50%。改良BD組患者各項主要監(jiān)測指標較VAD組改善更加顯著，其中M蛋白、β-2微球蛋白、血清肌酐值改變差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），改良BD組中有5例腎功能不全患者，在使用硼替佐米治療后，所有患者的腎功能沒有進一步惡化，反而均有不同程度的改善，這可能和硼替佐米主要通過細胞色素P450酶氧化代謝失活，藥物在尿液中無活性有關，因此對于合并腎功能損害的患者，硼替佐米的應用是安全可靠的。與VAD血液學毒性（白細胞低下和血小板減少）、感染、心臟毒性等毒副作用相比，改良BD組的毒性溫和并且可控制，更易讓患者接受。本研究中改良BD組尚未出現(xiàn)過嚴重毒副作用，輕度毒副作用主要表現(xiàn)為乏力、消化系統(tǒng)副作用、血小板減少、白細胞降低，均為輕度。血小板減少多發(fā)生于化療第10～12天，多數患者最低血小板計數在（60～80）×109/L，無需輸注單采血小板并且多在停藥后1周內恢復正常。改良BD組中未觀察到心臟毒性，這為有嚴重心臟疾病患者的治療提供了優(yōu)良選擇。值得一提的是，本組研究中未出現(xiàn)帶狀皰疹病例，并且只有1例患者出現(xiàn)周圍神經毒性，且程度僅為2級，表現(xiàn)為四肢麻木不適感，上肢較下肢明顯，無活動障礙，對機體影響不大，予以彌可保營養(yǎng)神經及改善循環(huán)等對癥治療，療程結束后癥狀逐漸緩解。因此，與標準劑量硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案相比，改良硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案不僅不影響總體療效，還可以使MM患者的周圍神經病變、帶狀皰疹、血細胞下降、乏力及腹脹等毒副作用發(fā)生率降低且患者更容易耐受，這為患者有機會進一步進行造血干細胞移植、延長生存期提供了策略和手段。

綜上所述，改良硼替佐米（1.0 mg/m2）聯(lián)合地塞米松治療初發(fā)MM與標準劑量（1.3 mg/m2）聯(lián)合地塞米松有相似的療效，高于傳統(tǒng)VAD方案化療的有效率，并且化療相關的血液學毒性、消化道毒副作用、周圍神經毒性等毒副作用小，患者耐受性好，是一種安全、經濟、有效的治療手段。但需要注意的是，本研究總體病例數有限，有可能是樣本容量大小或者分布不當造成的統(tǒng)計偏差，因此上述結論需要擴大研究病例數進一步證實確認。另外，17例采用改良BD方案治療的患者中只有3例達到CR，可能與患者的總體用藥劑量偏低有關。患者在改良BD方案治療初發(fā)MM患者取得良好療效后，若能采取進一步的治療措施，如造血干細胞移植等，患者的療效或許會更佳;否則使用該劑量治療初發(fā)MM患者，對療效維持的長久性尚需進一步隨訪與觀察。

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（收稿日期：2018-11-21）