利妥昔單抗治療特發性膜性腎病的系統評價

張燕凌 崔瑜 吳建永

特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephropahty,IMN）是引起腎病綜合征的主要腎小球疾病，其病理特點為腎小球基底膜的彌漫性增厚，上皮細胞下以IgG、補體3為主的顆粒樣物質沉積。約30%的IMN患者能夠自發緩解[1]，但仍有約40%的患者會進展為終末期腎臟病[2]，在原發性腎小球疾病引起的腎功能衰竭病因中居第2位[3]。目前臨床對IMN的治療方案主要為糖皮質激素及非特異性的免疫抑制劑治療，但相關藥物的毒副作用較大，60%～70%的患者治療后復發或呈藥物依賴[4-7]。IMN的IgG沉積與膜損傷可能與B細胞的作用有關[8]，隨著特異性抑制B細胞的抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗（rituximab，RTX）在其他免疫介導疾病中的成功應用[9-11]，RTX也逐漸被應用于治療IMN。本文通過分析相關研究文獻，對RTX治療IMN的有效性與安全性進行系統評價，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 以glomerulonephritis、membranous、mem-branous nephropathy、membranous glomerulopathy、MGN、rituximab 為檢索詞，檢索 PubMed、Medline、Google Schol原ar、EMBASE等數據庫收錄的1966至2017年期間發表的關于RTX治療IMN的有效性與安全性的英文文獻。

1.2 納入標準和排除標準 納入標準：（1）英文文獻；（2）腎臟穿刺病理活檢證實為IMN，予以RTX治療，并對其療效進行評價。排除標準：（1）排除繼發于類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、淋巴瘤、糖尿病、乙型或丙型病毒性肝炎的膜性腎病，以及藥物、毒物相關性膜性腎病；（2）排除同一類型文獻中重復報道的病例；（3）排除綜述類、信函類文獻。

1.3 資料提取和分析 對文獻中的以下資料進行提取：（1）患者基本信息，包括性別、年齡、基礎藥物治療；（2）RTX治療方案和隨訪時間；（3）臨床資料，包括尿蛋白、血白蛋白、血肌酐、估算的腎小球率過濾（eGFR）、外周血B細胞計數等；（4）治療效果；（5）治療相關不良反應。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據檢索策略，共檢索到文獻158篇，閱讀標題、摘要及全文后，排除139篇，最終納入19篇[12-30]，發表時間為2002至2016年。其中病例系列研究9篇[12-20]，共包括289例使用RTX治療的IMN患者，其中2篇為腎移植后復發的IMN患者，共有患者12例[17-18]；配對隊列研究3篇[21-23]，分別為11例使用RTX作為一線治療的IMN患者配對11例RTX作為二線治療的IMN患者，12例使用單劑量RTX治療的IMN患者配對24例使用RTX傳統劑量治療的IMN患者，以及53例使用RTX作為一線治療的IMN患者配對26例使用RTX作為二線治療的IMN患者，該3篇配對隊列研究的病例包括在1篇系列研究[13]中，故在病例總數中未重復計算；個案報道7篇[24-30]，1例為兒童患者，4例為腎移植后復發的IMN患者，4例為成人IMN患者。本研究文獻檢索及納入流程圖見圖1。

圖1 文獻檢索及納入流程圖

2.2 患者特征 納入的文獻中，3篇配對隊列研究患者的年齡、性別比例、RTX治療前基礎血壓、基礎血清白蛋白、基礎尿蛋白水平均無明顯差異[21-23]。7篇個案報道的224例原位腎IMN患者[12-16,19-20]年齡44～57歲，其性別比例、應用RTX前基礎臨床治療及RTX前的治療方案存在異質性（表1）。4篇IMN的個案報道[24，27-29]其中1例患者為兒童，1例為57歲男性，1例為46歲男性，1例為64歲男性，1例為54歲男性，患者RTX前的基本臨床情況見表1。另有2篇配對隊列研究的12例患者[17-18]及3篇個案報道[25-26，30]均為腎移植后復發的IMN患者，其年齡、性別比例、移植前IMN情況、移植時誘導方案、移植后免疫抑制方案各有差異，1例為抗胸腺細胞球蛋白治療，2例為CD52單抗治療。

2.3 治療方案和隨訪 RTX的單次治療劑量主要為兩種，分別為1.0g及375mg/m2，但是治療次數及間隔時間各研究有所不同，即使同一研究其治療次數由于時間、患者病情及經濟情況、治療反應、隨訪過程中病情發展而有所不同（表2）。研究設計中隨訪時間至少為12個月，時間點多為 RTX 末次治療后 1、3、6、12、18、24 個月，最長隨訪時間為121個月[13]。其中，9篇病例系列研究中，有5篇[13,16-19]研究中其復發的病例予以了再次RTX治療。

2.4 療效評價 在納入的文獻中，對于RTX療效的評價主要分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（NR）、復發（RP）。大部分研究對于4個層次的結果定義如下：（1）CR：尿蛋白低于 0.3 g/d；（2）PR：尿蛋白 0.3～3.5g/d且尿蛋白較基礎尿蛋白減少50豫以上，腎功能穩定；（3）NR：未能達到上述緩解標準；（4）RP：治療過程中達到CR或PR后因各種誘因導致尿蛋白升高。其中Michel等[16]將CR定義為24h尿蛋白＜0.5g。PR定義為24h尿蛋白0.5～3.5g，且腎功能穩定。El-Zoghby等[18]的研究中將CR定義為24h尿蛋白＜0.25g，PR定義為尿蛋白較基礎尿蛋白下降50%，NR定義為尿蛋白下降未達到50%或者升高的患者。在未定義CR/PR標準的文獻[27]以前述通用標準定義。

在6篇關于原位腎IMN患者的病例系列研究中，RTX對IMN患者治療效果良好，在相應研究隨訪期間，約有63%～88%的患者達到CR或者PR，納入研究患者總體CR率約25.8%，PR率約37.6%，約有6%～18%的患者復發[12-16]。Segarra等[19]對于IMN患者的研究中，RTX治療后在其隨訪期間全部患者均達到CR或PR。在復發的患者中，予以再次RTX治療，仍有較好反應。2篇關于腎移植后復發的IMN患者的病例系列研究中，Sprangers等[17]研究提示4例IMN患者中，2例在初始治療后達到緩解，2例因蛋白尿減少后增加或者無明顯改善，再用RTX 1次尿蛋白水平明顯下降。El-Zoghby等[18]觀察8例移植后移植腎復發IMN患者，隨訪12個月時有3例患者達到CR，3例患者達到PR，緩解率達75%，隨訪至24個月時有4例患者達到CR，3例患者PR，緩解率達87.5%，在隨訪至26個月時有1例患者復發，給予再次RTX 1次治療后達到CR。在納入的文獻中IMN患者在尿蛋白明顯減少的同時其血清白蛋白明顯增高，腎功能維持穩定。

在2篇配對隊列研究中，Cravedi等[21]對RTX作為一線治療藥物對比二線治療藥物在IMN患者中的有效性與安全性進行了1頤1配對研究，結果提示RTX作為一線治療藥物的IMN患者中，73%患者達到CR或PR（8/11）；RTX作為二線治療藥物的IMN患者中，64%患者達到CR或PR（7/11），兩組比較無統計學差異。同一研究團隊對RTX的不同治療方案對于IMN的療效與安全性也作了配對研究，結果提示在抑制B細胞劑量組（11例患者為RTX 375mg/m2單次，1例RTX 375mg/m2，1次/周，2次）對比標準劑量組（RTX 375mg/m2，1次/周，4周），抑制B細胞劑量組2例患者CR，6例患者PR，4例患者NR；標準劑量組2例患者CR，14例患者14例，8例患者NR；兩組患者中分別有67%、66%患者達到CR或PR，兩組患者緩解率比較無統計學差異[21]。

表1 IMN患者基本特征及RTX治療前基本情況

表2 各文獻的RTX治療方案

在6篇個案報道中，Zhu等[24]報道1例10歲男患兒在強的松60mg/d治療8周尿蛋白水平無改善的情況下，予以RTX 375mg/（m2·周）伊4周治療，末次RTX治療后2個月達到CR，隨訪至12個月時仍穩定，并逐漸停用了糖皮質激素。Weclawiak等[25]報道1例27歲男性患者，為腎移植后復發IMN，在移植后37個月尿蛋白達10.8g/d時予以RTX 375mg/（m2·周）伊4周，后1次/3個月，共8次治療，在RTX第3次治療時尿蛋白水平已下降至1g/d，后隨訪至首次RTX治療后3年，尿蛋白逐漸下降至0.5g/d，腎功能穩定。Gallon等[26]報道1例39歲男性患者腎移植后4個月復發IMN，移植后5個月時予以RTX 375mg/（m2·周）伊4周治療，尿蛋白水平在RTX第3次治療時由基礎16g/d降至2.3g/d，后隨訪至RTX首次治療后24個月，尿蛋白水平逐漸下降至0.5g/d，腎功能穩定。Cobo等[27]報道1例57歲男性難治性IMN患者予以RTX 375mg/（m2·周）伊4周治療，隨訪18個月達到 CR。Rossi等[28]報道1例46歲男性患者，予以RTX 375mg/（m2·周）伊4周治療，在RTX第4次注射完后1個月時尿蛋白水平由14g/d下降至4g/d，隨訪至6個月時CR，隨訪1年逐漸停用糖皮質激素仍穩定。Young等[29]報道2例IMN患者治療方案均為RTX1.0g d1、d15，1例患者在治療后4個月時，尿蛋白水平降至1.14g/d，后10個月時尿蛋白水平反跳至5.17g/d，再以RTX1.0g d1、d15方案治療1次，隨訪至第1次RTX治療后16個月尿蛋白水平為2.95g/d。另1例患者在治療后4個月時尿蛋白水平降至1.64g/d，6個月時尿蛋白反跳至7.42g/d，再以 RTX 1.0g d1、d15方案治療 1次，隨訪至第1次RTX治療后11個月尿蛋白水平為0.80g/d。

在9篇病例系列研究有7篇[13-19]研究了RTX使用前后外周血B細胞計數變化情況，均觀察到B細胞被快速抑制，多在使用1次劑量后就可出現B細胞計數下降[13]，在末次RTX使用后1個月時降至完全抑制狀態，持續至6個月左右，多在6～12個月左右逐漸恢復，其中1篇研究[18]中1例復發的病例有B細胞反跳，但綜合各項研究并未提示其計數與尿蛋白變化及復發存在相關性。

2.5 安全性評價 在納入研究的298例患者中，絕大部分患者對RTX均能耐受。其中較嚴重的事件為4例死亡[13]；1例出現低血壓，停藥、擴容及激素治療后好轉[13]；3例發生腫瘤[12-13]；2例發生肺部感染，普通抗生素治療后好轉[14-15]；1例發生局部導管感染[12]；6例發生心血管事件[13,15]；1例首次輸液后出現呼吸困難，1例出現繼發H1N1病毒感染[31]。其余多為皮疹、輸液當時有氣急、乏力、惡心等暫時的不適，在對癥處理后均能耐受。各文獻中RTX毒副反應事件見表3。

表3 各文獻中RTX毒副反應事件

3 討論

Kerjaschki等[8]研究提示，B細胞在IMN的發病機制中起重要作用，可能通過以下2個途徑影響腎臟疾病的發展與轉歸，其一是B細胞介導產生的相關免疫球蛋白在腎臟基底膜的沉積，另一是B細胞在腎臟間質的浸潤[31]。RTX作為IMN的一線治療藥物時，能夠達到傳統的非特異性免疫抑制劑的治療方案的效果[4-7]，作為二線治療藥物時也能夠取得較高的緩解率，在非特異性免疫抑制劑及糖皮質激素逐漸停藥后仍然能夠使患者保持相對穩定狀態，而且毒副反應明顯小于傳統非特異性免疫抑制劑治療或者糖皮質激素治療。

在本文納入的文獻中，RTX對絕大多數患者（約71.7%）無明顯毒副反應，一部分（約20%）在注射RTX時出現輕微反應，包括皮疹、寒戰、瘙癢、氣急等表現，在對癥處理后均能緩解，并能耐受繼續輸注。一部分患者（約8.3%）在RTX輸注后出現較嚴重反應，包括死亡、腫瘤、肺部感染等。但是4例死亡病例中1例為83歲時死于休克，2例在79歲時死于心肌梗死，1例在69歲時死于肺部腫瘤，但該患者之前有使用糖皮質激素及環磷酰胺69個月的病史。考慮其死因均是與其年齡相關的疾病，而非與RTX直接相關[13]。3例發生腫瘤患者中1例為長期使用非特異性免疫抑制劑，在首次RTX使用4周后發現肺部占位，另2例患者年齡較大，故與RTX使用直接相關性不大；發生肺部感染2例，均考慮為社區獲得性肺炎，經住院使用普通抗生素后好轉。對于RTX應用后的長期的未知的風險還需要更長時間隨訪以及相關的RCT研究進一步觀察。

淋巴瘤患者使用RTX后外周血B細胞計數往往在注射后6個月左右開始下降，在注射后1年左右大多數患者恢復正常[32-33]。而IMN患者使用RTX后外周血B細胞的下降速度相對較快，相應的尿蛋白水平下降速度也較快，但隨著外周血B細胞的恢復，尿蛋白水平基本保持穩定，納入的研究均未提示這兩者之間存在相關性。所以，RTX在IMN患者中起效的機制仍有待進一步研究。

綜上所述，RTX治療IMN能明顯降低IMN患者的尿蛋白水平，同時能夠穩定并改善患者的腎功能。RTX用于治療伴有IMN高風險的患者時，能夠起到緩解疾病、穩定或改善腎功能的作用。RTX治療IMN的有效性較高，安全性優于其他免疫抑制劑，但仍缺乏長期隨訪、大樣本、隨機、雙盲的臨床研究，尚需進一步研究檢驗。