不同皮質醇水平哮喘患者哮喘相關指標及焦慮抑郁因素分析

陳瓊琰 戴元榮 金晨慈 俞寧寧

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種以氣道高反應性為特征的變態反應性疾病，存在氣道慢性炎癥，同時也存在內分泌及免疫紊亂。研究表明，下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質（HPA）軸在哮喘的發生、發展中起調控作用，同時對焦慮抑郁等精神疾患也有重要影響[1]。腎上腺皮質釋放糖皮質激素，能夠負反饋調節HPA軸。目前糖皮質激素作為哮喘治療的一線藥物，被廣泛使用，大部分哮喘患者能夠得到有效的治療和控制，但仍有5%～10%的患者發展為重度或難治性哮喘[2]。同時哮喘頻繁反復發作嚴重影響患者的身心健康，導致哮喘患者比一般人群更容易合并焦慮、抑郁情緒，而心理應激又可導致哮喘惡化[3]。本研究旨在探討不同血漿皮質醇水平的哮喘患者皮質醇晝夜節律變化，呼出氣一氧化氮（FeNO）、哮喘控制測試（ACT）評分、焦慮抑郁評分、夜間哮喘等相關指標的關系，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2015年10月至2017年4月在浙江中醫藥大學附屬溫州中西醫結合醫院呼吸科門診的哮喘患者118例，根據上午8：00的皮質醇水平將哮喘患者分為低皮質醇組58例，正常皮質醇組60例。低皮質醇組男 26 例，女 32 例，年齡 19～66（46.53依9.65）歲；體重指數 （BMI）15.00～28.22 （21.80依3.11）kg/m2；病程（18.39依11.26）年。正常皮質醇組男27例，女33例，年齡24～69（45.37依9.27）歲；BMI 14.88～30.80（22.08依3.39）kg/m2；病程（13.73依10.27）年。兩組患者性別、年齡及BMI比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），病程比較差異有統計學意義（P＜0.05）。納入標準：（1）符合《支氣管哮喘防治指南》中的診斷標準[4]；（2）年齡逸18周歲，病程逸6個月。排除標準：（1）近4周口服和靜脈使用糖皮質激素；（2）嚴重心、肝、腎臟器功能障礙，合并過敏性鼻炎、胃食管反流、胃潰瘍、十二指腸潰瘍病史；（3）其它肺部疾病，如嗜酸性粒細胞性肺炎、支氣管擴張、間質性肺疾病、肺癌、肺結核等；（4）老年癡呆、精神障礙等不能配合的患者；（5）可能存在皮質醇代謝異常的疾病，如糖尿病、甲狀腺功能異常、營養不良、過度肥胖、庫欣綜合征及其他代謝障礙等疾病。本試驗經浙江中醫藥大學附屬溫州中西醫結合醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 皮質醇水平、嗜酸性粒細胞（EOS）百分率、FeNO及肺功能檢測 （1）皮質醇水平檢測：所有患者均于上午 7：30～8：30 及同一天下午 3：30～4：30 時，抽取肘部靜脈血4ml，分離血清檢測。檢測儀器為德國西門子DTC Immulite2000及配套試劑盒，采用化學發光法。正常參考值：上午8：00為138～690nmol/L，下午4：00為69～345nmol/L。（2）EOS檢測：空腹抽取患者靜脈血2ml，2h內采用日本Sysmex血液分析系統XE-2100進行檢測分析，操作嚴格按照流程進行。參考值范圍：0.5%～5.0%。（3）FeNO檢測：采用瑞典 Aerocrine AB生產的NIOX MINO型號NO測定系統。測定時囑患者先盡量呼氣將肺內氣體排出，再將口唇包緊過濾器，吸入NO氣體至肺總容量，并保持以50ml/s的平均氣流速呼氣，直至取樣成功。（4）肺功能檢測：采用德國耶格肺功能儀MSDiffusion進行測定，由專人嚴格按標準操作，記錄第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1% pred）。

1.2.2 ACT及焦慮抑郁評分 （1）ACT評分：是一種有效評估哮喘控制水平的方法。包括哮喘對日常生活的影響、呼吸困難次數、哮喘癥狀、急救藥物的使用、哮喘控制的自我評價等方面。總分25分為控制；20～24分為部分控制；19分及以下為未控制。（2）焦慮抑郁評分：采用綜合醫院焦慮抑郁量表（HADS）。由焦慮和抑郁2個亞量表（HADS-A：綜合醫院焦慮抑郁量表焦慮評分；HADS-D：綜合醫院焦慮抑郁量表抑郁評分）組成，患者在5min內完成包括7個題目的焦慮和抑郁情緒問卷，分值各自相加總和分別為焦慮評分和抑郁評分（0耀21分），逸8分提示存在焦慮抑郁情緒[5]。

1.2.3 夜間哮喘及難治性哮喘診斷標準 （1）哮喘相關癥狀引起的睡眠障礙定義為夜間哮喘。如喘憋、咳嗽、氣短、胸悶或胸痛等癥狀將患者在夜間或早于清晨醒來前喚醒[6]。（2）難治性哮喘診斷標準：淤符合我國哮喘防治指南中哮喘的診斷標準；于排除患者治療依從性不良，并排除誘發加重哮喘或使哮喘難以控制的因素；盂按照我國哮喘防治指南，采用第4級治療方案，即兩種或兩種以上控制性藥物規范治療和管理6個月以上，尚不能達到理想控制[7]。

1.3 統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用x2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血漿皮質醇水平及外周血EOS百分率、FeNO、FEV1% pred比較 見表1。

表1 兩組患者血漿皮質醇水平及外周血EOS百分率、FeNO、FEV1% pred比較

由表1可見，低皮質醇組和正常皮質醇組患者上午8：00與下午4：00皮質醇水平比較，差異均無統計學意義（均P＜0.05）。低皮質醇組患者EOS百分率、FeNO值均高于正常皮質醇組，差異均有統計學意義（均P＞0.05）。低皮質醇組患者FEV1% pred低于正常皮質醇組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者ACT評分和HADS評分比較 見表2。

表2 兩組患者ACT評分、HADS評分比較

由表2可見，低皮質醇組ACT評分較正常皮質醇組低，哮喘癥狀控制較差，差異有統計學意義（P＜0.05）；而在焦慮抑郁評分方面，低皮質醇組存在更多焦慮抑郁情況，評分較正常皮質醇組高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.3 夜間哮喘及難治性哮喘評估 低皮質醇組夜間哮喘28例（50.0%），正常皮質醇組18例（30.0%），低皮質醇組夜間發作情況更頻繁，差異具有統計學意義（x2=4.141，P＜0.05）；低皮質醇組難治性哮喘 5例（8.6%），正常皮質醇組3例（5.0%），兩組比較差異無統計學意義（x2=4.141，P＞0.05）。

3 討論

皮質醇是一種腎上腺皮質分泌的具有內分泌功能和免疫調節作用的糖皮質激素，它的分泌具有晝夜差異性，接受HPA軸調節。有研究發現，HPA軸的功能紊亂也是哮喘患者發病的重要因素。不同表型的哮喘有不同的臨床表現、診療方案和治療效果。有研究表明，夜間哮喘與皮質醇晝夜節律相關[8]，而難治性哮喘與長期大劑量糖皮質激素應用密切相關。皮質醇的晝夜節律性一般表現為早上覺醒前皮質醇分泌達到高峰后再逐漸減低，晚上入睡到午夜降至最低，凌晨逐漸升高[9]。正常的皮質醇晝夜節律性變化對維持機體內穩態、調整精神活動與行為、適應外界環境變化是至關重要的。

本研究發現，哮喘患者無論基礎皮質醇高低，均表現為晝夜分泌節律的缺失，上午8：00與下午4：00的皮質醇水平接近。而這種晝夜節律改變可能會促進哮喘夜間癥狀加重。皮質醇晝夜節律性異常往往伴隨HPA軸功能的紊亂和分泌功能的減低，導致機體在應激狀態時不能分泌足夠的糖皮質激素來有效地抑制炎性活動，而哮喘患者正是處于一種應激狀態，因此這可能是哮喘癥狀夜間加重的促進因素。另外本研究表明，低皮質醇組哮喘患者夜間發作情況較正常皮質醇組哮喘患者更多。根據皮質醇分泌的正常晝夜節律，皮質醇在夜間保持在較低水平，而低皮質醇哮喘患者在夜間可能處于更低的皮質醇水平，因此更易引起夜間癥狀的發作。難治性哮喘往往需要吸入高劑量糖皮質激素，而糖皮質激素可抑制下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素及垂體促腎上腺皮質激素（ACTH）的釋放，長期作用可導致HPA軸功能抑制，腎上腺皮質萎縮，皮質醇水平降低。本研究顯示低皮質醇組哮喘患者難治性哮喘比例較正常皮質醇組更高，差異無統計學意義，考慮可能與本研究病例數不多有關。哮喘處于急性應激狀態時，體內皮質醇分泌增加，而哮喘發病后期，腎上腺皮質功能減退，皮質醇分泌減少[10]。肺功能是反映哮喘患者病情的重要指標，有研究表明，哮喘患者內源性皮質醇含量與哮喘的病情程度呈負相關，與肺功能呈正相關，皮質醇水平越低肺功能越差，血清皮質醇水平隨病情的加重而降低，皮質醇水平低下又可誘發哮喘的急性發作及哮喘持續狀態[11]。本研究表明，低皮質醇組哮喘患者肺功能更差，病程更長，ACT評分更低，控制狀況越差，進一步印證了哮喘患者皮質醇水平與病情嚴重程度及疾病控制情況的關系。

內源性糖皮質激素對EOS浸潤和氣道高反應性有下調作用，可抑制肺組織EOS浸潤，抑制過敏原激發遲發性哮喘反應時血EOS增加，降低氣道高反應性。低皮質醇哮喘患者內源性糖皮質激素減少，EOS水平較正常皮質醇哮喘患者更高。有研究表明，支氣管哮喘患者FeNO水平與外周血EOS百分率呈正相關[12]。本研究顯示低皮質醇組哮喘患者EOS百分率和FeNO均高于正常皮質醇組。

臨床實踐發現，某些精神疾病伴發內分泌功能的改變，有內分泌異常的患者也經常表現出精神活動的異常。哮喘患者常會形成一系列抑郁、焦慮等繼發性異常心理狀態。而應激和抑郁可通過邊緣系統影響下丘腦的功能，促使機體釋放應激激素，提高副交感神經的興奮性，活化HPA軸，從而影響糖皮質激素的釋放。而皮質醇晝夜分泌節律的紊亂也會導致抑郁等情感狀態的出現。哮喘患者更容易出現抑郁和焦慮情緒，抑郁會直接加重肺功能損害，形成心理、疾病惡性循環[13]。本研究低皮質醇組哮喘患者焦慮抑郁評分較高，晝夜節律紊亂，難治性哮喘患者例數更多，夜間發作更頻繁，提示皮質醇水平與哮喘患者焦慮抑郁水平有關，緩解哮喘患者焦慮抑郁情緒對哮喘控制與治療，延緩疾病進展或有一定作用。

綜上所述，不同皮質醇水平的哮喘患者在很多方面存在不同，測定皮質醇水平對于判斷哮喘患者病情、治療反應、焦慮抑郁情緒等具有重要意義。本文選取部分指標進行對比分析，皮質醇在哮喘中的意義和作用仍待進一步的研究觀察。