分數低頻振幅在評價輕度認知功能損害并發抑郁患者靜息狀態下腦功能的應用

葛懷志 陳久尊 徐雷 孫素 林鋒 吳愛琴

輕度認知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常衰老和癡呆之間的一種臨床狀態和認知障礙綜合征[1]。抑郁在MCI患者中更為多見，據不完全統計，MCI患者抑郁的發生率接近40%，同時MCI并發抑郁患者發展為阿爾茨海默病的風險也增加[2]。目前，抑郁和MCI間的聯系尚不清楚，進一步研究MCI并發抑郁的病理生理機制，對MCI并發抑郁的早期臨床診斷和治療具有重要意義。因此本研究采用分數低頻振幅（fractionalamplitude oflow-frequency fluctuations,fALFF）的方法研究MCI并發抑郁的患者在靜息狀態下的腦區低頻信號特點以及腦功能情況，以期對MCI患者并發抑郁的早期診斷和臨床治療決策提供參考，現將研究結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2013年7月至2016年9月至本院就診的34例MCI患者。其中并發抑郁者16例，男6例，女10例，年齡60耀80歲，平均69.6歲；納入D-MCI組。未并發抑郁者18例，男7例，女11例，年齡55耀80歲，平均72.1歲；納入nD-MCI組。在MRI檢查前每例患者均接受相應的精神心理測試和臨床評估，并由專業的精神科醫生進行診斷分析。MCI納入標準[3]：（1）記憶功能障礙（根據年齡和教育程度校正）;（2）記憶衰退持續超過6個月；（3）簡明精神狀態量表（mini-mental state examination,MMSE）檢測得分：認知功能＞24分，且日常活動規模＜26分；（4）臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）評定為輕度（0.5 分）；（5）無癡呆癥狀。抑郁納入標準根據《精神疾病診斷與統計手冊（第五版）》[4]綜合判斷：漢密爾頓抑郁量表（Hamilton de-pression scale,HAMD）得分逸7分[5]，且神經精神量表（neuropsychiatric inventory,NPI）得分逸4 分［6-7]。排除標準：（1）目前或者最近5年里有精神疾病史；（2）目前或者最近5年里有藥物或酒精濫用史；（3）有MRI禁忌證；（4）不穩定慢性病史。D-MCI組和nD-MCI組患者性別、年齡、受教育程度以及MMSE評分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經本院倫理委員會審核同意，研究對象均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料及量表評分比較

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查 使用 3.0T超導MRI掃描儀（美國通用 discovery 750）進行MRI檢查并獲取相關數據。檢查時患者頭部固定、安靜仰臥于檢查床上，以達到靜息狀態。采用AC-PC作為掃描基線，先行常規T2WIFLAIR、3D-T1WI結構序列掃描，對未見異常信號者繼續進行fMRI檢查。fMRI參數為：平面回波，重復時間和回波時間分別為2 000ms和 30ms，翻轉角為 90°，成像野為 200mm伊200mm，矩陣為 64伊64，厚度/層間距為4.8mm/0mm，層數為33軸位，掃描時間為400s，采集200個時間點數據。

1.2.2 數據預處理 為排除掃描開始時患者不適造成的干擾，去除fMRI前10個點數據。采用Resting-state fMRI數據分析工具包（RESTplus）軟件（http://www.restfmri.net）結合 SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）對其余數據進行預處理。首先將DICOM格式的原始圖像轉換成NIFTI格式數據，然后對數據進行時間、運動校正，配準到蒙特利爾神經病學研究所（MNI）標準空間，再進行高斯核（6mm）平滑處理。利用RESTplus軟件中fALFF工具對數據計算得到各體素fALFF值，利用全腦信號幅值的均值將全腦體素進行標準化處理。

1.3 統計學處理 采用RESTplus統計軟件。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以百分率表示，比較采用x2檢驗。兩樣本間fALFF數據經空間位移、年齡和性別回歸后比較分析采用雙樣本t檢驗，使用蒙特卡羅模擬法（Alphasim）對多重比較進行矯正，P＜0.05或者體素＞198為差異有統計學意義。fALFF值與HAMD評分、NPI評分、MMSE評分以及年齡之間相關性分析采用Pearson相關分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組fALFF值比較 與nD-MCI組相比較，DMCI組fALFF值顯著增高的腦區為右側丘腦，降低的腦區為右側中央后回，見表2與圖1、2。

表2 兩組患者fALFF值比較

2.2 差異腦區fALFF值與神經心理學變量相關性 見表3。

由表3可見，兩組患者右側丘腦和右側中央后回的fALFF值與表格中變量無相關性。

3 討論

現階段，血氧水平依賴的靜息態功能MRI（rs-fM原RI）越來越受到關注，由于實驗條件和操作要求簡單便捷，應用于臨床研究較為順利，這一技術手段在類似精神分裂癥、抑郁和MCI等疾病的研究中被廣泛采用[8-13]。低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）為rs-fMRI低頻段（0.01耀0.08 Hz）信號功率的平方根，ALFF值可表示不同腦區神經元的活躍程度，可反映相關的神經網絡。Zou等[14]在2008年提出改進ALFF方法，即fALFF法,將計算的低頻信號的能量除以整個頻段的功率，提高了檢測的靈敏度及特異度。目前關于抑郁患者fALFF異常的研究較少，本研究采用fALFF來評估MCI并發抑郁患者腦功能的異常。既往研究發現抑郁患者的確存在腦功能結構異常的證據。王偉巖等[15]發現，與健康志愿者相比，抑郁患者左側大部分腦區的皮質曲率顯著增加，而右側部分腦區皮質曲率顯著降低。提示抑郁具有腦區結構性改變的病理基礎。通過對不同腦區功能分析定位可以為抑郁的早期診斷和治療提供參考。

圖1 右側丘腦的MRI檢查所見（fALFF值：D-MCI組＞nD-MCI組）

圖2 右側中央后回的MRI檢查所見（fALFF值：nD-MCI組＞D-MCI組）

表3 差異腦區的fALFF值與神經心理學變量的相關性

本研究主要比較D-MCI組與nD-MCI組患者在靜息狀態下腦功能fALFF值的改變,結果發現兩組研究對象存在顯著的組間差異。主要表現為：與nD-MCI組比較，D-MCI組患者右側丘腦的fALFF值顯著增高（差異體素572個，t=2.7208，P＜0.05），而右側中央后回的fALFF值顯著降低（差異體素280個，t=-4.2889，P＜0.05）。

丘腦是意識產生的核心結構，不但在感覺傳導過程中起重要作用，而且也是軀體感覺神經傳導的中繼站，介導各種軀體感覺沖動在相應大腦皮層的投射。同時，丘腦與人體的認知和記憶有關[16]，在情緒情感調節和警覺性中起著重要作用[17]，丘腦過度激活會使人體對情感及情緒信息的警覺和關注過度，尤其是消極情緒，且右側丘腦病變可引起人體逆行性遺忘[18]，并發抑郁的患者因此可能會更傾向于關注負面信息、更容易導致記憶力下降。有研究證實，并發抑郁的患者認知功能損害,尤其是注意力下降，可能與雙側丘腦的網絡連接異常有關[19]，抑郁患者右側丘腦的皮質下活動較健康人存在明顯差異[20]。本研究中，與nD-MCI組比，D-MCI組患者右側的丘腦fALFF值增高，提示感覺運動網絡的異常可能參與了MCI并發抑郁的病理生理過程。

中央后回與前扣帶回不僅是形成疼痛感覺處理的主要神經回路[21]，并且可能是嚴重抑郁患者軀體投射機制的潛在網絡。中央后回參與情緒調節，主要通過杏仁核和額上回之間的連接發揮功能[22-23]。基于ALFF方法的研究[24]發現，右側中央后回的低ALFF與抑郁的嚴重程度相關。嚴重抑郁相關的DTI研究也顯示中央后回與下顳回和右島之間存在異常連接[25]。這些發現與本研究中右側中央后回fALFF值改變這一結果相一致。

本研究發現 nD-MCI組差異腦區fALFF值與MMSE評分無顯著相關性，D-MCI組差異腦區fALFF值與HAMD、NPI和MMSE評分無顯著相關性。但由于本研究樣本量較少，fALFF值反映抑郁嚴重程度的敏感度可能需要進一步驗證。

MCI并發抑郁在臨床上較常見。D-MCI患者轉變為阿爾茨海默病的風險要高于nD-MCI患者，由于目前臨床上缺乏有效系統的診斷策略，D-MCI患者往往得不到及時的診斷和治療，不僅增加了治療成本，更造成了生理和心理上的雙重壓力。抑郁的研究中普遍采用靜息態fMRI方法，由此發現抑郁患者存在廣泛的腦功能和結構的異常[26]。本研究采用fALFF方法獲取D-MCI患者腦功能活動表型，有助于臨床上對MCI且可能并發抑郁的患者作出診斷，并有助于制定治療對策和判斷預后。

本項研究亦存在一些局限性。首先是樣本量較小，研究結果是否具有普遍性仍需要大數據多樣本的驗證。其次，本研究未排除不同藥物干預可能會對結果造成的影響，用藥后特定的區域功能異常能否緩解，以及能否用以指導治療仍需要進一步驗證。最后，單一的fALFF只能反映腦區的血氧水平，尚需結合精神病學、神經病學及神經基礎科學相關證據進一步分析，提供更加客觀、可靠和準確的結論，為降低MCI患者并發抑郁的風險和個體化治療提供參考。