替吉奧單藥與聯合奧沙利鉑對胃癌化療的臨床研究

蘇卓彬，趙軼峰，楊永江，王曉元，黃 迪，任惠敏，李曙光

0 引言

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，是全球發病率和死亡率最高的惡性疾病之一，且其發病率和死亡率呈逐年上升趨勢[1]。早期胃癌無明顯癥狀，通常表現為上腹不適等非特異性癥狀，常與胃炎、胃潰瘍等疾病癥狀相似，患者往往容易忽視而加重病情，當出現一些明顯癥狀后，疾病基本已到晚期，因此，大部分新發患者已出現遠處轉移。既往通常使用胃癌根治術治療該病，但有較高的復發率，導致各期胃癌患者5年總生存率仍然非常低，因此,術后輔助化療在預防復發和轉移中起著重要的作用[2-3]。替吉奧是替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀組成的第3代氟尿嘧啶衍生物抗癌劑，能夠增強抗腫瘤作用，延長作用時間，同時減輕胃腸道不良反應[4-5]。奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥，與其他鉑類藥作用相同，都是以DNA為靶作用部位，將DNA與鉑原子交叉聯結，拮抗其復制和轉錄，其作用強，且骨髓抑制等不良反應發生率較低[6-7]。本研究旨在探討替吉奧單藥與聯合奧沙利鉑對胃癌化療的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年6月至2016年6月我院接診的100例D2根治術后組織學證實的Ⅱ期、ⅢA期進展期胃癌患者進行研究，研究獲得倫理委員會批準實施。通過隨機數表法分為2組，觀察組55例，男35例，女20例，年齡29～69歲，平均(42.83±14.39)歲，腫瘤直徑2.0～6.3 cm，平均(3.57±1.41)cm；腫瘤位置：上部15例，中部17例，下部13例；對照組45例，男28例，女17例，年齡28～70歲，平均(42.57±13.97)歲，腫瘤直徑2.1～6.1 cm，平均(3.45±1.48)cm；腫瘤位置：上部13例，中部14例，下部13例。兩組患者性別(χ2=0.021，P=0.884)、年齡(t=0.091,P=0.928)等一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

納入標準：①病理證實為Ⅱ期、ⅢA期的胃癌患者；②已接受D2淋巴結清掃，胃R0切除術；③無肝臟、腹膜或遠處轉移；④年齡18～70歲；⑤除原發性胃癌初治時的胃切除外，既往無癌癥治療；⑥入組前血流動力學指標(包括血紅細胞計數、肝腎功能等)基本正常；⑦入組前心臟功能良好，半年內無心腦血管意外發作；⑧入組前不伴有不可控制的肺部、腎臟、肝臟疾病及感染等；⑨所有入選病例均簽署科研倫理知情同意書。排除標準：①不符合上述入選標準；②入組前已經進行了其他藥物治療(包含抗腫瘤作用中藥)或入組后無法保證按照研究要求進行者；③對本方案藥物過敏；④妊娠或哺乳期婦女；⑤女性育齡患者，研究期間有生育要求者；⑥治療途中任何原因死亡患者。

1.2 方法 觀察組患者給予奧沙利鉑(規格100 ml∶0.1 g，廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20050962)100 mg/m2靜脈滴注，第1天給藥；替吉奧(規格20 mg，廠家：齊魯制藥有限公司，國藥準字H20140137)40～60 mg，2次/d，第1～14天連續給藥；3周為1個周期，共8個周期。對照組患者術后給予替吉奧40～60 mg，2次/d，第1～14天連續給藥；3周為1個周期，共16個周期。

1.3 觀察指標 隨訪記錄所有患者術后1年、2年的無復發生存率。次要的療效變量有術后1年、2年的總生存率、總生存期和無復發生存期；按照NCI CTCAE 4.0版對毒性反應進行毒性分級[8]。療效評定標準：完全緩解：所有病灶完全消失；部分緩解：所有病灶與治療前比較減少>30%；穩定：病情介于部分緩解與進展之間；惡化：與治療前比較，病灶增加或出現新病灶。完全緩解+部分緩解=總有效率。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 治療后，兩組患者總有效率分別為52.73%、28.89%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=5.774，P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者無復發生存率及總生存期比較 兩組患者2年無復發生存率比較差異無統計學意義；觀察組患者1年無復發生存率、1年總生存率及2年總生存率均顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

表2 兩組患者無復發生存期及總生存期比較[例(%)]

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者血小板計數下降發生情況比較差異無統計學意義；觀察組患者白細胞計數下降、口腔黏膜炎、惡心嘔吐、肝腎功能異常、腹瀉及皮膚色素沉著發生率均顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

3 討論

胃癌是世界范圍內死亡率排名第3的惡性腫瘤，發病呈明顯的地域性，其中，部分亞洲國家胃癌的發病率明顯高于西方國家，現已成為我國發病率和死亡率最高的惡性疾病之一，近年來呈上升趨勢[9-10]。目前，胃癌根治術已成為進展期胃癌的標準手術方式，但是術后缺乏有效控制復發轉移的治療措施，因此其生存率仍然較低[11-13]。

對于多數進展期胃癌，單純依靠外科手術無法達到生物學意義上的根除。近年來，隨著新型化療藥物的出現，輔助化療的效果得到很大的提高[14-15]。國外有研究顯示，胃癌根治術后患者接受替吉奧輔助化療可以顯著改善術后總生存率，降低復發風險[16]。替吉奧屬于第3代氟尿嘧啶衍生物抗癌劑，具有方便、耐受性好的特點，口服替吉奧后，替加氟在機體內發生作用，轉變為5-氟尿嘧啶[17]。替吉奧中含有吉美嘧啶，后者可以有效抑制體內的5-氟尿嘧啶分解代謝，從而提高5-氟尿嘧啶的濃度，繼而增強抗腫瘤療效[18-21]。奧替拉西鉀可抑制5-氟尿嘧啶轉化為5-氟核苷酸，在增加抗腫瘤活性的同時減輕毒副反應，既可增強抗腫瘤作用，又可減輕胃腸道的不良反應[22-23]。奧沙利鉑同樣是繼順鉑和卡鉑之后的第3代鉑類藥物，能迅速與DNA牢固結合，作用比順鉑和卡鉑強，具有更廣譜的抗癌活性，且骨髓抑制等不良反應發生率較低[24-25]。替吉奧單藥和奧沙利鉑均對晚期胃癌的治療有效，且有協同作用[26]，兩藥聯合逐漸成為新的化療方案。

本研究結果顯示，聯合奧沙利鉑治療的患者的總有效率為52.73%，明顯高于單獨使用替吉奧治療者，說明聯合奧沙利鉑能提高患者的臨床療效。研究結果還顯示，聯合奧沙利鉑治療的患者的1年無復發生存率、1年總生存率及2年總生存率均顯著高于單獨使用替吉奧治療的患者，說明聯合用藥能有效提高患者的生存率。這可能是因為奧沙利鉑直接作用于DNA，可以抑制DNA的合成和復制，在鏈內和鏈間形成交聯，產生細胞毒性作用和抗腫瘤活性，使其在15 min內與DNA結合；同時有效降低腫瘤細胞的活性，消滅可能存在的微轉移病灶，最終提高其臨床效果，改善其生存率。本研究結果顯示，聯合奧沙利鉑治療的患者的白細胞計數下降、口腔黏膜炎、惡心嘔吐、肝腎功能異常、腹瀉及皮膚色素沉著發生率均顯著低于單獨使用替吉奧治療的患者，說明聯合奧沙利鉑能明顯降低患者的不良反應發生率，患者更容易耐受。這可能是因為奧沙利鉑對5-氟尿嘧啶及順鉑耐藥的腫瘤細胞也具有一定的殺傷作用，與順鉑相比無腎臟毒性，且消化道反應較輕，無需水化，同時具有水溶性高、毒性低等特點，與5-氟尿嘧啶聯合具有協同作用，最終降低其不良反應的發生率。

表3 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]

綜上所述，在胃癌患者中使用替吉奧聯合奧沙利鉑效果顯著，可有效延長患者生存期，減少不良反應發生情況。