新藥上市！針對阿爾茨海默病的“中國方案”出爐

崔爽 王春

和阿爾茨海默病的交手，是人類最無助最悲壯的經歷之一。

發現這種病至今100多年，其致病機理仍不清楚，全球只有5款藥物可用于臨床治療，17年來沒有新藥上市。

11月2日，“我國原創阿爾茨海默病新藥上市”的消息打破僵局：新藥名為“九期一”，我國科研團隊歷時22年研究，是國際首個靶向腦—腸軸的阿爾茨海默病藥，可用于治療輕度至中度阿爾茨海默病。消息一出，備受關注。

11月3日，中科院、上海市政府舉行新聞發布會，披露了這一藥物的研發過程、上市進展等關鍵信息，圍繞何時能買到、治腦為何要清腸等問題，現場一一解答。

批準上市“有條件”

在國家藥品監督管理局網站上，“九期一”批準上市的消息附有“有條件”三個字。按照說明，國家藥監局要求申請人上市后繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數據。

對此，中國科學院上海藥物研究所研究員耿美玉給出解釋：“‘有條件批準是因為在新藥申報資料中，關于大鼠長期致癌性試驗正式報告沒有提交，但是試驗已經完成，統計結果也已經全部完成，表明這個藥物與致癌性沒有任何相關性。”據她介紹，常規來講，一個藥物須在所有資料全部正式報告完成之后才可以提交并獲發新藥證書，但是國家藥監局考慮到阿爾茨海默病患者的實際需求，特別是基于已經完成的大鼠致癌試驗結果，允許“九期一”先上市，同時要求研發團隊在3個月內補交資料。

“新藥研發是一個長期過程，需要在更多患者當中得到驗證，現在的基礎研究也還是冰山一角。接下來會按照國家藥監局的要求，做新藥上市之后的再評價以及真實世界的研究。”耿美玉說。

從腸道入手 治療腦內疾病

尤其值得注意的是，“九期一”是國際首個靶向腦—腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，這代表一種全新的技術路線。

“靶向腦—腸軸的這一獨特作用機制，為深度理解‘九期一臨床療效提供了重要科學依據。”耿美玉說。據介紹，“九期一”通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。

近年來，人們對胃腸道菌群的認知逐漸加深，大量的研究表明胃腸道菌群與代謝性疾病（肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等）、腦血管疾病、神經精神系統疾病、腫瘤等有著密切的關系。目前研究證實，腸道菌群失衡與自閉癥、抑郁癥、帕金森癥、阿爾茨海默病等疾病有密切聯系。

“關于阿爾茨海默病和腸道菌群的報道有，但不多。腸道和神經系統疾病的相關研究算是一個新興領域，還沒占據主流，但正在受到越來越多的關注。”綠谷制藥生物部高級總監張靖表示，“在阿爾茨海默病轉基因小鼠上，我們監測了其發病全周期的腸道菌群變化，并通過抗生素處理去除腸道菌群，移植好的菌群、壞的菌群等研究手段，證明菌群的紊亂可以誘導阿爾茨海默病相關神經炎癥，導致認知功能下降。進一步深入研究發現，這一作用是通過菌群的特定代謝產物進入血液，影響外周免疫細胞，外周免疫細胞進而侵入大腦而實現的，從而證實腸道菌群紊亂是阿爾茨海默病的重要發病機制。”她表示，團隊通過小鼠實驗找到關鍵的因果證據，有真實試驗數據支撐，將來還會在患者身上進一步確證。

Ⅲ期臨床研究者 對效果“非常滿意”

“九期一”的Ⅲ期臨床試驗長達4年，主要牽頭研究者、上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心教授肖世富表示，Ⅲ期臨床試驗有幾個比較主要的特點。

“它是全世界第一個純安慰劑對照時間最長達到9個月的安慰劑對照研究。”肖世富說。根據之前Ⅱ期試驗的經驗，Ⅲ期試驗在診斷標準方面更加嚴謹，入組更加嚴格，招募病人更加困難，入組篩選失敗率基本達到50%。

“主要療效指標像考試一樣，認知功能量表（ADAS-Cog）評分整體改善是2.54分，如果病情偏重一點，改善將近5分，更加明顯。比照做了6個月安慰劑研究的有代表性的藥物多奈哌齊，全世界做了34項雙盲隨機對照研究，在觀察半年的時候評分改善2.01分，相對來說‘九期一在9個月的時間能夠改善2.54分，我個人認為達到了非常滿意的療效。”肖世富說。

據悉，綠谷制藥正在積極推進國際Ⅲ期多中心的研究。

12月底之前可以買到

患者何時可以買到？對此，綠谷制藥有限公司董事長呂松濤表示“12月底之前”，有需要的患者可以憑醫生處方去各大藥房購買。

“為了滿足更多患者的需求，上海市已經在張江科學城給了綠谷制藥40畝生產建設用地，我們爭取今年年內動工，計劃3年建成。到時候，這個工廠可以滿足每年200萬患者的用藥需求。”呂松濤說。

據他介紹，這個工廠是完全按照美國GMP標準設計的，建成之時，也許“九期一”在美國的新藥上市申請就能夠成功獲批。這個藥未來將從張江出口到全球。

而談到價格，呂松濤表示，“藥品價格既要讓老百姓負擔得起，也要在國際上有競爭力”。最終價格還需各方協調決定。

上海市委常委、副市長吳清表示，至于醫保方面，如果通過醫保、人才等各方面政策，能夠對新藥研制和將來新藥生產銷售提供支持，都會全力推進。