治療前高中性粒細胞與淋巴細胞比值與鼻型NK/T淋巴瘤不良預后相關研究

張 莉，宋曉玉，余思思，羅懷超

(四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫學院 a.檢驗科，b.腫瘤內科，四川 成都 610041)

鼻型NK/T淋巴瘤(Nasal-type，extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTL)屬于結外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的一種少見特殊類型[1]。目前ENKTL預后模型主要包括國際預后指標(IPI)，NK/T細胞淋巴瘤預后指標(PINK)等[2～4]。中性粒細胞絕對數與淋巴細胞絕對數比值(NLR)被證實可用于多種腫瘤的預后判斷，是一個易于推廣的預后指標[5]。但在國內外文獻尚未報道NLR與鼻型NK/T淋巴瘤的預后關系。本研究旨在分析治療前NLR在ENKTL患者預后判斷中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料2008年1月至2016年11月我院初治的ENKTL患者191例。納入標準：①病理學和免疫組化證實診斷為ENKTL，根據世界衛生組織2008分類[6]；②足夠的臨床和隨訪資料；③無急性感染或慢性活動性炎癥疾病；④接受至少一次放療。排除標準：①非首次治療患者；②初始治療前或同時合并其他惡性腫瘤；③臨床病理數據缺失。男134例(70.2%)，女57例(29.8%)，年齡15～86歲，平均年齡44歲，>60歲32例(16.8%)，年齡及其他臨床參數均按美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)非霍奇金淋巴瘤的2015年第二版指南進行分組。患者均應用計算機斷層掃描(CT)或核磁共振或PET / CT掃描鼻咽，頸部，胸部腹部，評估疾病狀態。NLR指標在診斷所有受試者生存與死亡閾值確定為5.5，曲線下面積AUC為0.55(95%CI：0.46～0.65)，敏感性為26%，特異性為91.2%。按照閾值，將患者分為高NLR組和低NLR組。兩組基線資料見表1。

表1 191例患者基線資料

1.2 治療方法單純放療40例，先化療后放療55例，同期放化療22例，同期放化療后再化療的14例，化療與放療夾心方案45例，放療后放療15例。化療方案：環磷酰胺+長春新堿+表阿霉素+潑尼松(CHOP)，依托泊苷+ CHOP(EPOCH)，博來霉素+CHOP (BACOP)，門冬酰胺酶+長春新堿+地塞米松(LVP)，門冬酰胺酶+ 順鉑+依托泊苷+地塞米松(VDLP)，培門冬酶+吉西他濱+奧沙利鉑(PGEMOX)。

1.3 主要儀器及試劑

1.3.1儀器及試劑 血液分析使用BC-6600 (中國，深圳，邁瑞醫療國際有限公司)，血液分析試劑使用邁瑞配套試劑。生化分析使用BS-820(中國，深圳，邁瑞醫療國際有限公司)，乳酸脫氫酶(LDH)使用乳酸脫氫酶檢測試劑盒(中國，寧波，美康生物科技股份有限公司)

1.3.2樣本處理 初治住院患者于入院后第 2 日早晨空腹抽取靜脈血2管，各4 ml，其中1管為未加任何抗凝或促凝劑的普通紅頭管，用于生化檢測，另一管為抗凝EDTA-K2的紫頭抗凝管，待紅頭管充分凝固，3500 rmp/min離心5分鐘，放置到BS-820進行檢測。輕柔混勻全血后BC-6600進行血液分析，檢測在4 h內完成。

1.4 評價標準[4]按國際惡性淋巴瘤療效評價標準進行療效判斷，分為完全緩解(CR)、部分緩解 (PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。IPI評分，KPI評分及PINK評分嚴格按文獻報道方法進行評分。B癥狀是惡性淋巴瘤的一種不良危險因素，定義為滿足如下三種癥狀之一：連續三天以上患者體溫大于38 ℃，盜汗，不明原因的體重下降。

1.5 隨訪方法隨訪時間截至2017年11月20日。主要研究終點總生存(OS)被定義為從診斷到死亡，或失去隨訪或截止之間的時間，門診記錄或者隨訪中心電話隨訪，平均3個月跟蹤隨訪一次。無進展生存期(PFS)定義為從腫瘤診斷到腫瘤進展，死亡，失去跟進或截止日期，次要研究終點為CR和PR。

1.6 統計學方法應用SPSS 20.0軟件分析數據。卡方檢驗或Fisher 精確檢驗確定分類變量之間的關聯；Kaplan-Meier分析OS和PFS，log-rank檢驗評估區別；采用Cox回歸模型進行多因素分析，確定獨立預后影響因素。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 低NLR組和高NLR組臨床特征比較低NLR組和高NLR組性別分布比較，差異有統計學意義(P=0.036)，其他項目比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表2。

表2 低NLR組和高NLR組臨床特征比較 [n(%)]

2.2 低NLR組和高NLR組治療方案及治療效果比較低NLR組和高NLR組在化療方案、治療效果及治療方案方面比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表3。

表3 低NLR組和高NLR組治療方案及治療效果比較 [n(%)]

2.3 ENKTL預后因素單因素及多因素生存分析

低NLR組PFS高于高NLR組(χ2=6.63，P=0.01)(表4，圖2 a)，低NLR組1、2、3年累計生存率89.7%，83.7%和78.9%，高NLR組分別為75.0%，58.3%和50%，差異有統計學意義(χ2=5.54，P=0.019)(表4，圖2b)。多因素分析顯示在結外侵犯部位>2是PFS的獨立預后因素，而在OS多因素分析中，所有單因素危險因素均不是獨立預后因素(表5)。

表4 NK/T細胞淋巴瘤預后因素單因素分析

表5 NK/T細胞淋巴瘤預后因素多因素分析

圖2 NLR對NK/T淋巴瘤的危險分層Kaplan-Meier曲線 a：PFS；b：OS

3 討論

研究表明，NLR是各類實體瘤的良好預后指標，包括結腸癌，乳腺癌，宮頸癌，前列腺癌等[7，8]，也有研究表明NLR是多種淋巴瘤的預后指標[9]。但國內外尚無關于NLR與NK/T淋巴瘤的預后研究報道，本研究首次回顧性研究NLR在鼻型NK/T淋巴瘤的預后價值。

在本研究中，年齡>60歲和B 癥狀均不是OS和PFS的預后危險因素。雖然早期研究報道年齡>60歲是危險因素，但有研究得到和本研究一致的結果，因此該危險因素可能有一定的異質性[10～12]。B癥狀是在蒽環類化療方案時代構建的危險因素，并可能在天門冬酰胺酶治療時代失去其價值。同時發現Ann Arbor 分期III/IV 與OS和PFS無統計學關聯，這與早期的研究報道結果不符[13]，可能與研究樣本有關，本研究Ann Arbor 分期III/IV數量較小(7，3.7%)。值得注意的是，由于本研究有些缺陷，比如回顧性研究，Ann Arbor 分期I/II 和III/IV數量的平衡，一致的治療方案(基于放療的治療方案)，以及NK/T淋巴瘤的疾病異質性，因此一些危險因素在文章中出現陰性結果，嚴格設計的前瞻性研究進一步研究很有必要。

綜上所述，NLR可以作為鼻型NK/T淋巴瘤預后的評估指標，并且不需要過多亞組分析。本研究證據表明治療前外周血NLR可以用于預測PFS和OS，但不能用于判斷短期療效，因此在NK/T淋巴瘤患者預后評估中應考慮NLR指標，并進一步研究。