BMI和SMI在類風濕關節炎繼發骨質疏松中的臨床研究

童輝 徐勝前* 龔勛 王欣榮 縱何香 潘美娟 滕玉竹 程夢明 肖會 蔡靜

1.安徽醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科，安徽 合肥 230022 2.安徽醫科大學第一附屬醫院科研處，安徽 合肥 230022

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性滑膜炎和關節結構破壞為特征的系統性炎癥性自身免疫病，其主要癥狀為對稱性、慢性多關節炎癥，是最常見的導致關節畸形致殘的主要疾病之一。RA的骨與關節損傷會導致受累關節局部的骨侵蝕，也會導致全身性的骨量丟失而引起骨質疏松(osteoporosis，OP)，局部骨侵蝕與全身OP是RA骨與關節損傷的兩大主要表現形式[1]，也是RA患者關節功能障礙、畸形和致殘的主要原因。體質量指數(body mass index，BMI)是目前國際上衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個標準，研究普遍認為高BMI是OP的保護因素，即較高的體重能增加BMI而減少OP的發生，BMI與骨密度(bone mineral density，BMD)呈正相關[2]。然而，人體組織根據結構和功能的不同一般分為瘦體組織和脂肪組織兩大類，相同的BMI個體可能具有多樣化的成分構成，目前有關BMI與OP及骨骼肌質量指數(skeletal mass index，SMI)和脂肪質量指數(fat mass index，FMI)在RA患者中的相關研究越來越受到重視，而關于BMI、SMI和FMI在RA繼發OP的臨床研究卻罕見相關文獻報道。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選2014年7月至2018年4月于安徽醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科住院的RA患者418例，其中男性73例，女性345例，年齡25～87歲，平均年齡(57.45±11.48)歲，平均體重(56.95±10.79)kg，平均身高(160.18±6.78)cm。所有患者均符合1987年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)RA分類診斷標準[3]或滿足2009年ACR/歐洲風濕病防治聯合會(European League Against Rheumatism，EULAR)聯合提出的最新RA分類診斷標準。RA患者均未使用生物制劑，并排除患者患有內分泌代謝疾病(如甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退等代謝疾病)。選擇158例正常人作為對照組，其中男性30例，女性128例，年齡25～78歲，平均年齡(56.39±12.34)歲，平均體重(57.99±10.94)kg，平均身高(164.11±7.33)cm。兩組間的年齡、體重、身高、性別構成差異無統計學意義(P>0.05)，具有良好的可比性。本研究得到安徽醫科大學倫理委員會批準(批準文號：20121090)，所有參與者均簽署書面知情同意書。

1.2 BMD測定及OP判斷標準

采用GE Lunar Prodigy雙能X線骨密度儀(lunar Prodigy DF+310504，GE Healthcare, USA)，以雙能X線吸收法測量RA患者股骨頸、大轉子(greater trochanter，G.T.)、總髖部(Hip)和腰椎(Lumbar，L1、L2、L3、L4、L1-L4)的BMD，以g/cm2表示。參照OP的推薦診斷標準[4]，BMD低于同性別、同種族健康人的骨峰值1個標準差及以內屬正常；降低1～2.5個標準差為骨量低下或低骨量；降低等于和超過2.5個標準差為OP。或非外傷或輕微外傷發生的骨折，骨強度下降發生的脆性骨折，也可診斷為OP。若骨密度降低程度符合骨質疏松診斷標準，同時伴有一處或多處脆性骨折為嚴重骨質疏松。

1.3 人體成分測定、BMI分組

采用韓國 Inbody720人體成分分析儀，以直接節段多頻率生物電阻抗測試法(DSM-BIA法)測量所有研究對象(對照組有2例資料缺失)的骨骼肌肉量、體脂百分比、礦物質含量、骨骼肌含量、四肢肌肉量等各項人體成分指標。并計算BMI=體重(kg)/身高2(m2)，SMI=骨骼肌含量(kg)/身高2(m2)，FMI=脂肪質量(kg)/身高2(m2)。參照BMI分組標準[5]：BMI<18.5 kg/m2為消瘦，BMI≥18.5 kg/m2且<24.0 kg/m2為正常范圍，BMI≥24.0 kg/m2且<28.0 kg/m2為超重，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖。

1.4 肌少癥定義及評定

根據四肢骨骼肌含量(kg)與身高(m)的平方比值，計算SMI，低于相應族群青年人平均值的2個標準差以上即可診斷為肌少癥[6]。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 RA患者與正常組間各部位BMD、OP和肌少癥發生率的比較

RA患者Neck、G.T、Hip、L1、L2、L3、L4、L1-L4部位的BMD均明顯低于正常對照組(P<0.001)(見表1)。 RA患者的OP發生率為42.6%(178/418)， 明顯高于對照組13.9%(22/158)(χ2=41.551，P<0.0001)(見圖1)。RA患者肌少癥發生率為54.5%(228/418)，明顯高于對照組9.0%(14/156)(χ2=96.747，P<0.0001)。

表1 RA組與對照組間各部位BMD比較 Table 1 Comparison of BMD between RA and control groups

圖1 RA組與對照組間OP發生率比較Fig.1 Comparison of OP incidence between RA and control groups

2.2 不同BMI分組間RA患者OP發生率及其他各指標的比較

根據BMI將RA患者分成消瘦、正常、超重或肥胖3組，3組間各部位的BMD、SMI、FMI、礦物質含量、體脂百分比、骨骼肌含量是明顯不同的(P<0.001～0.0001)，且隨著BMI的增加，上述各指標均呈線性增加趨勢(P<0.0001)，見表2。

2.3 SMI在不同體重組與BMI組組間OP發生情況

在消瘦的RA患者中，肌少癥組OP發生率與無肌少癥組相近(48.1% vs 45.5%，χ2=0.027，P=0.870)，在BMI為正常、超重或肥胖組中，肌少癥組OP發生率均明顯高于無肌少癥組(56.6% vs 33.0%，χ2=12.238，P<0.0001；52.6% vs 22.7%，χ2=10.953，P=0.001)，見圖2。而在肌少癥的RA患者中，不同BMI組間RA患者的OP發生率無明顯差別(48.1%、56.6%、52.6%，P=0.563)，在無肌少癥的RA患者中，不同BMI組間RA患者的OP發生率仍然無明顯差別(45.5%、33.0%、27.5%，P=0.148)。

表2 不同BMI組間RA患者各指標的比較Table 2 Comparison of different indicators in RA patients by BMI groups

注：P1單因素方差分析，P2線性趨勢檢驗。

圖2 SMI在不同體重組組間發生OP率比較Fig.2 Comparison of OP rate by SMI in different weight groups

2.4 SMI與各指標間的相關性分析

線性相關分析發現，RA患者的SMI與各部位的BMD和BMI均呈正直線相關(P<0.0001)，而與體脂百分比、病程呈負直線相關(P<0.0001)，而與FMI、DAS28無明顯相關關系(P=0.390；P=0.143)，見表3。

表3RA患者中SMI與其他各指標間的相關性分析

Table3Correlation between SMI and other indicators in RA patients

指標SMI/(g/m2)r值P值指標SMI/(g/m2)r值P值Neck BMD/(g/m2)0.302<0.0001L3 BMD/(g/m2)0.355<0.0001Ward BMD/(g/m2)0.314<0.0001L4 BMD/(g/m2)0.376<0.0001G.T. BMD/(g/m2)0.492<0.0001L1-L4 BMD/(g/m2)0.373<0.0001Hip BMD/(g/m2)0.357<0.0001BMI/(g/m2)0.418<0.0001L1 BMD/(g/m2)0.344<0.0001FMI/(g/m2)-0.0410.390L2 BMD/(g/m2)0.343<0.0001體脂百分比/%-0.284<0.0001DAS28-0.0800.143病程-0.228<0.0001

2.5 RA患者發生OP的危險因素分析

采用多元Logistic回歸分析，以年齡、病程BMI、SMI、FMI作為自變量，以性別為協變量，以是否發生OP(0=無OP，1=OP)為應變量，結果顯示，SMI(OR=0.696，P=0.001，95%CI：0.565～0.857)為RA患者發生OP的保護因素，年齡(OR=1.091，P<0.0001，95%CI：1.065～1.117)和性別(OR=5.259，P<0.0001，95%CI：2.543～10.876)均為RA患者發生OP的危險因素。見表4。

表4RA患者發生OP危險因素的Logistic分析

Table4Logistic regression analysis of OP risk factors in patients with RA

應變量自變量OR值95%CIP值OP(0=無OP,1=OP)年齡1.0911.065～1.117<0.0001病程1.0180.993～1.0450.164BMI0.9260.804～1.0670.287SMI0.6960.565～0.8570.001FMI1.0350.890～1.2050.653性別5.2592.543～10.876<0.0001DAS282.2561.425～1.6170.258激素1.1651.256～1.4280.018

3 討論

RA是一種以慢性滑膜炎和關節結構破壞為特征的系統性、炎癥性自身免疫病，大量研究表明其發生機制為滑膜的巨噬細胞活化，產生大量炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8等[7-8]，促使滑膜處于慢性炎癥狀態，由此導致的滑膜炎及侵襲性血管翳的形成，會進一步引發軟骨及骨的破壞，最終造成嚴重的關節畸形甚至殘疾的發生[9]。OP是一種以骨量減少、和(或)骨微結構退化為特征，致使骨強度下降及脆性增加，易于發生骨折的一種全身性骨骼疾病，而RA伴發OP發生率約為正常人的2倍[10]。本研究發現RA患者的股骨頸、大轉子、總髖部及腰椎1～4各部位的BMD均明顯低于正常對照組，且OP發生率約是正常對照組的3倍，本結果稍高于國內外其他研究報道，可能與本研究納入女性(多為絕經后)患者較多(男:女=1∶5)有關，絕經后女性OP發生風險較男性明顯升高，使得OP檢出率總體高于既往研究報道。

BMI是對人身體素質影響的綜合反映，是目前公認的影響BMD和OP發生的一個重要指標[11-12]，多數學者認為低 BMI是發生OP的危險因素[13-14]，且有研究認為增加體重有助于加強骨骼強度，延緩OP的發生和降低OP程度[15]。柴生颋等[16]將180例受試者分成消瘦、正常、超重3組，發現3組間OP發生率的差異有統計學意義(χ2=11.297，P<0.0001)，且結果提示較高的BMI可以減少OP的發生。劉文等[17]研究表明在RA患者中BMI同樣也是腰椎發生OP的保護因素(OR=0.770，95%CI：0.696～0.853，P<0.0001)。亦有學者認為低BMI和高BMI均是OP發生的危險因素，故BMI與OP的關系仍需進一步研究和探尋。由于大多數研究均認為低BMI為OP發生的危險因素，使得很多人認為越是消瘦越容易發生OP，而肥胖則不容易發生OP，但根據BMI判定的消瘦或肥胖其實是無法辨別脂肪或肌肉在BMI中的作用的。SMI和FMI(分別反映肌肉和脂肪)是BMI的重要構成成分，在RA患者OP發生率明顯升高是否與SMI或FMI存在密切聯系？經文獻檢索，目前國內外關于BMI、SMI和FMI在RA繼發OP的臨床研究少有報道。

Verschueren等[22]研究679例老年男性肌少癥與BMD的相關性，研究結果顯示四肢骨骼肌含量、脂肪含量、肌力與各部位的BMD呈線性相關。帥波等[23]對326名中老年男性進行研究，結果也顯示四肢骨骼肌含量與全身各部位時的BMD呈正相關。He等[24]研究表明少肌癥者較正常人罹患骨量減少/OP的風險增加1.8倍。經文獻檢索，有關SMI、FMI與RA患者繼發OP的相關性研究卻罕有報道，本研究結果顯示在RA患者中同樣SMI與各部位的BMD呈正相關(P<0.0001)，但與FMI無明顯相關，提示SMI與RA發生OP存在密切關系。但當固定BMI尤其是在BMI正常或超重時，肌少癥組OP發生率均明顯高于無肌少癥組(P<0.0001，P=0.001)；而固定SMI時，不同BMI組間RA患者的OP發生率并無明顯差別(P=0.563、0.148)。這無疑證實肌肉與OP之間的內在聯系可能是BMI與OP之間表面相關性的本質因素，SMI才是影響RA患者發生OP的主要因素，此推斷在本研究的多元Logistic回歸分析中再次得到驗證：SMI是RA患者發生OP的保護因素，而BMI、FMI與RA患者的OP間無相關性。從機制上看，RA患者中TNF-α、IL-1β、IL-6、INF-γ及環氧化酶-2(COX-2)等分泌增加，在引起關節滑膜炎的同時，也可能激活核因子κB，并激活泛素蛋白旁路，導致肌肉中蛋白分解增加。研究同時發現，IL-6、TNF-α、肌生成抑制素等肌肉細胞因子也對骨骼肌肉系統的分解發揮著重要作用[25]。此外，RA患者中COX-2基因表達增加，可抑制胰島素樣生長因子-1(IFG-1)生成引起肌肉減少[26]，以及RA患者營養不良，關節功能損害導致運動減少，長期口服藥物等均可導致肌肉的減少。大約66%的RA患者存在骨骼肌細胞質量下降，肌肉蛋白的消耗和功能喪失[27]，由此可見，RA患者普遍存在肌肉量的減少，而這種肌肉質量的減少可能與RA患者繼發OP的發生是密不可分的。

綜上所述，雖然BMI與RA患者OP的發生有關，且OP的發生與年齡的增長、激素使用密不可分，但SMI是影響RA患者繼發OP的最重要的保護因素，RA患者常伴發OP的發生，同時具有較高的肌少癥的發生率。因此，應當重視肌肉對RA及其繼發OP的影響，診治過程中必須同時兼顧肌肉和肌少癥的發生，從而最大限度地減少RA患者OP的發生。