地仲強骨膠囊治療骨質疏松癥的安全性和療效研究

王燕 劉瑾 侯彥雪 崔彩虹 劉涓 楊信才 覃亮

河北大學附屬醫院康復科，河北 保定 071000

骨質疏松癥是一種以骨量低和骨組織結構退變為特征的疾病，隨之而來的是脆性骨折的高風險。由于骨質疏松癥缺乏主觀癥狀，容易被忽視，所以老年人骨質疏松癥患病率較高。2010年，僅美國就估計有9 900多萬50歲以上的人患有骨質疏松癥或骨量減少，到2020年這一數字預計將增加19%，到2030年增加到32%[1]。美國2000-2011年55歲或以上女性的綜合數據顯示，骨質疏松性骨折的住院費用高于心肌梗死、乳腺癌或中風的住院費用[2]。雙膦酸鹽是一類經典的且臨床上使用最為廣泛的用于預防脆性骨折的藥物。骨質疏松防治的指南推薦阿侖膦酸鈉用于絕經后婦女及老年骨質疏松性骨折風險的一級預防和二級預防[3]。然而，阿侖膦酸鈉不方便服用，并且依從性通常較差[4]。且阿侖膦酸鈉必須在早餐前用大量水服用，患者必須在此后保持坐位30～60 min，并且在此期間不要進食[5]。此外，由于擔心非典型股骨骨折、下頜骨壞死和胃腸道刺激等副作用，許多患者停止服用藥物[6]。對于治療骨質疏松癥更安全和更有效藥物的需求日益增加。近年來，隨著傳統中藥治療骨質疏松癥漸漸被人們重視，中藥治療骨質疏松癥的療效和價格成本優勢被人們重視，越來越多傳統藥物被臨床用于治療骨質疏松癥。考慮阿侖膦酸鈉治療骨質疏松癥的療效以及中國的國情，筆者在臨床中使用地仲強骨膠囊和阿侖膦酸鈉對比治療絕經后骨質疏松癥，并取得較好的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇 2014年7月至2016年10月我院收治的絕經后骨質疏松癥患者作為研究對象；共有187例納入研究。納入標準：年齡55～75歲，絕經后(自上次月經后至少12個月)婦女，骨密度(bone mineral density，BMD)應低于-2.5標準差，愿意參與并在簽署書面的知情同意書。排除標準：堿性磷酸酶超過正常上限的兩倍，肝臟疾病(天冬氨酸轉氨酶或丙氨酸轉氨酶超過正常上限的兩倍)、腎病(肌酐>2.0 mg/dL)，高鈣血癥(鈣>10.5 mg/dL)，不受控制可能影響骨代謝的慢性疾病(肝病、酒精中毒、原發性甲狀旁腺功能亢進或惡性腫瘤)，過去3個月內骨質疏松癥(鈣或維生素D除外)的藥物治療，前6個月注射抗骨質疏松癥藥物，全身治療可能影響骨骼鈣代謝的藥物，如全身性皮質類固醇或利尿劑、骨質疏松癥以外的骨骼代謝疾病、精神障礙。符合納入標準的132例老年骨質疏松癥患者隨機分為2組，即對照組和治療組，每組66例。兩組患者基本特征具體見表1。

表1 兩組受試者的基本特征(n=132)Table 1 Basic characteristics of two group (n=132)

所有患者每天給以維生素D及鈣作為基礎治療；對照組給予阿侖膦酸鈉(杭州默沙東制藥有限公司生產，國藥準字 J20080073)口服治療，每次70 mg，每周1次；治療組給予地仲強骨膠囊(江西新贛江藥業有限公司，國藥準字：B20020176)口服治療，每次3粒，每日3次；兩組治療為期均為12個月。

使用雙能X線吸收測定法檢測基線至12個月股骨骨密度和腰椎BMD (L1-L4)的變化。兩組患者均使用相同類型的骨密度儀器(Lunar Prodigy，GE Medical Systems Lunar，Madison，WI，USA)。同時檢測血清骨吸收指標Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)、骨形成指標Ⅰ型膠原氨基端延長肽(PINP)的水平；血清β-CTX和PINP分別采用商品化ELISA 試劑盒(德國羅氏公司生產)分析骨代謝指標β-CTX和PINP。血清β-CTX的批內和批間變異系數(Intraassay and interassay CVs)分別為4.6%和6.5%。而血清PINP的批內和批間變異系數分別為3.3%和5.3%。治療后觀察兩組患者的療效，判定的標準參考[7]：顯效：疼痛完全消失，骨密度檢查顯示骨質密度增加；有效：疼痛明顯緩解，或骨密度檢查未見骨質密度下降；無效：和治療前比較，各方面均無改善。患者疼痛改善情況使用視覺疼痛評分(VAS)進行評估；記錄治療過程出現的不良反應。

1.2 統計學分析

根據變量的特征計算均數±標準差或比例(%)。對Kolmogorov-Smirnov檢驗后確定為非正態分布的變量進行對數轉換。根據變量的特征使用獨立t檢驗，χ2檢驗或Mann-WhitneyU檢驗來比較不同組之間的差異。所有數據均使用SPSS 21.0進行分析，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者的一般臨床特征等情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。

治療前后兩組患者的腰椎及股骨頸骨密度和VAS評分詳細情況見表2。藥物治療12個月，兩組患者各部位骨密度及VAS評分較治療前顯著改善(P<0.05)。

治療前后兩組患者骨代謝指標：骨吸收指標β-CTX和骨形成指標PINP詳見表3。治療12個月后，對照組患者血清骨吸收指標β-CTX及骨形成指標PINP顯著降低(P<0.05)，而治療組骨形成指標PINP明顯升高(P<0.05)。

治療組的治療總有效率為84.85%，而對照組的治療總有效率為77.27%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。治療期間治療組6例患者發生肌肉酸痛、皮疹、惡心嘔吐等藥物相關不良反應，對照組出現4例肌肉酸痛、皮疹、惡心嘔吐等藥物相關不良反應，兩組藥物反應比較無明顯差異(P>0.05)。

表2 兩組間VAS評分和骨密度改變比較 Table 2 Comparison of BMD and VAS scores between the two groups

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

組別β-CTX /(U/L)PINP/(U/L)治療組 治療前0.431±0.07151.23±7.12 治療后0.357±0.056?#56.34±7.33?#對照組 治療前0.428±0.07850.45±7.67 治療后0.326±0.085?46.63±7.44?

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，#P<0.05。

表4 兩組患者臨床療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy of the two groups

注：與對照組比較，*χ2=6.768，P<0.05。

3 討論

這是一項隨機對照試驗的研究，評估地仲強骨膠囊對絕經后骨質疏松癥婦女的影響。本研究旨在評估治療12個月后地仲強骨膠囊與阿侖膦酸鈉相比的療效和安全性。本研究結果表明地仲強骨膠囊治療絕經后骨質疏松癥效果顯著，可以明顯改善骨密度、骨代謝狀態、VAS評分，增加治療有效率，且未見明顯的藥物不良反應，是一種有潛力的治療方案。

絕經后女性最常見的骨質疏松癥形式稱為原發性1型或絕經后骨質疏松癥，其主要原因是雌激素缺乏[8]。女性絕經后，卵巢功能顯著降低導致雌激素的產生急劇減少。雌性類固醇的缺少導致破骨細胞的形成和壽命增加出現骨吸收加速。由雌激素降低引起的成骨細胞介導的骨形成也受到刺激，且對成骨細胞生成的刺激作用與破骨細胞生成有關，因為雌激素缺乏的后果之一是成骨和破骨細胞活性均有一定程度升高。因此，絕經后女性骨重建增加，因為破骨細胞生成和成骨細胞生成都被上調[9-10]。但是這種增加的骨轉換使骨穩態轉向骨吸收，導致骨小梁快速丟失和骨骼骨折風險增加[11]。雙膦酸鹽被認為是PMO的一線治療，例如二膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽用于治療絕經后骨質疏松癥，因為它們提高多個骨骼部位的骨密度且療效顯著。本研究發現阿侖膦酸鈉給藥可以抑制絕經后雌激素缺乏引起的骨質流失，導致骨密度增加。此外，骨代謝質變測定分析證實，阿侖膦酸鈉可以顯著降低絕經后骨質疏松患者骨吸收指標β-CTX和骨形成指標PINP，這表明體內的骨轉換速度降低。本研究證實了阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥安全有效，改善骨代謝及骨密度效果較好，且改善患者癥狀明顯。

骨質疏松癥嚴重影響人體健康，目前沒有特別安全有效的方法來恢復骨質流失。中藥在中國和亞洲其他國家已經使用了5 000多年，用于預防和治療各種疾病。中藥在減少骨質流失，治療骨質疏松癥具有潛力[12-13]。與以目標為導向的現代醫學不同，中醫采用整體協同的方法來恢復身體能量的陰陽平衡，使身體恢復正常的功能和穩態。中藥通常是由單獨的草藥組合而成的，目的是提高療效和減少副作用[14]。地仲強骨膠囊由中藥熟地黃、炒杜仲、煅牡蠣等多味中藥研制而成，配方中多種活性植物化學成分可能同時靶向多個分子/通路，從而可能比單一化合物具有更好的效果，在治療骨質疏松癥方面有其獨特的療效[13]。本研究中，受試者均為晚期絕經后婦女，絕經在10～20年范圍內，研究表明地仲強骨膠囊不僅可以抑制破骨細胞活性，還可以顯著促進成骨細胞活性，增加成骨，骨吸收指標β-CTX降低和骨形成指標PINP水平增加很好地證實了這點，同時能提高患者的骨密度。

本研究表明地仲強骨膠囊具有較好的治療老年骨質疏松的療效，可以顯著提高老年骨質疏松患者的骨密度，改善骨代謝，同時具有較高的治療有效率，且副作用較少且輕。本研究以抗骨質疏松藥物阿侖膦酸鈉作為陽性對照組，總的來說，地仲強骨膠囊治療效果總有效率為84.85%，顯著高于對照組的77.27%。同時本研究表明地仲強骨膠囊可以降低β-CTX的水平，同時增加PINP的水平，這表明患者體內成骨細胞活性增加，破骨細胞活性降低，表明地仲強骨膠囊有雙方面改善患者骨代謝狀態。另外，該研究有一些局限性。首先，沒有評估地仲強骨膠囊的長期影響，因為在為期12個月的研究期后的療效不在研究范圍之內，因此不能確定長期療效。其次，參與者是否在按照研究規定的時間服用藥物治療不得而知。

總的來說，地仲強骨膠囊治療老年骨質疏松癥安全有效，值得臨床使用。