絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及其合并代謝綜合征的研究

尹肖寒 張寧 楊芳 張瑞巖* 韓軍 王正平*

1.聊城大學(xué)生物制藥研究院，山東 聊城 252000 2.聊城市人民醫(yī)院臨床營養(yǎng)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，山東 聊城 252002

隨著國民經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展和人們生活方式的改變，人口老齡化日益明顯，中老年人的健康問題已引起廣泛重視。以往普遍認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)、2型糖尿病、脂代謝異常、高血壓這些常見病是相互獨(dú)立的疾病。但近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，它們常并存于同一個(gè)體，并且病理生理機(jī)制類似。有研究表明代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是OP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一種由多因素引起的與年齡相關(guān)的慢性退行性代謝性疾病。PMOP患者體內(nèi)的雌激素水平下降，可以間接引起脂代謝異常和功能障礙。研究表明，臨床上大多數(shù)用于治療OP的藥物對(duì)血脂具有調(diào)節(jié)作用[2]。MS是一種包括中心性肥胖、高血壓、糖脂代謝異常等在內(nèi)的臨床綜合征，與OP類似的是，它們都是多發(fā)于中老年人的慢性退行性病變，且發(fā)病率隨年齡增長呈顯著上升趨勢(shì)[3]。MS與PMOP二者關(guān)系密切，但既往相關(guān)研究較少，二者關(guān)聯(lián)機(jī)制尚未完全闡明。本研究旨在探究MS患者的高血壓、脂代謝異常等多種因素與PMOP的關(guān)系，從而為該類疾病和合并癥預(yù)防及治療提供新的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年3月至2018年1月在聊城大學(xué)營養(yǎng)中心和聊城市人民醫(yī)院體檢的絕經(jīng)后婦女266例，包括N-PMOP患者共122例，平均年齡(60.02±9.17)歲；PMOP患者共144例，平均年齡(67.66±11.47)歲，依據(jù)代謝綜合征及骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]篩選出MS-PMOP患者共69例，未合并MS的PMOP的患者共75例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性或繼發(fā)性甲亢；嚴(yán)重缺乏鈣及維生素D；骨轉(zhuǎn)移或骨髓瘤等；②近半年內(nèi)曾使用雙膦酸鹽、維生素D、鈣劑、雌激素、各種降脂藥或糖皮質(zhì)激素、抗癲癇藥物等影響骨代謝的藥物；③有精神及認(rèn)知障礙者，長期臥床者；④過早(≤40歲)絕經(jīng)；⑤既往有椎體退變性或有脊柱或腰椎創(chuàng)傷等壓縮性、創(chuàng)傷性或脆性骨折病史。所有參與研究人員均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料收集：采用回顧性資料分析方法對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行問卷調(diào)查，詳實(shí)采集并記錄相關(guān)資料(包括年齡、現(xiàn)病史、既往史、婚育史、月經(jīng)史、家族史等)，通過標(biāo)準(zhǔn)儀器測(cè)量身高、體重和血壓，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。

1.2.2血生化指標(biāo)和骨密度檢測(cè)：抽取兩組研究對(duì)象晨起空腹外周血，室溫離心后提取血清，置于-20 ℃以備測(cè)定；采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)等。檢測(cè)嚴(yán)格按照操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。所有研究對(duì)象均使用雙能X線骨密度儀(DEXA)測(cè)定腰椎(L1-L4)、股骨干及全身骨密度，通過計(jì)算機(jī)程序得出T值。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)關(guān)于MS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]如下：同時(shí)滿足以下條件≥3條者，即可明確診斷。(1)超重和(或)肥胖(BMI≥25 kg/m2)。(2)糖尿病：FPG≥6.1 mmol/L及(或)餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L以及(或)已確診為糖尿病；包括正在接受治療的患者。(3)高血壓：血壓≥140/90 mmHg和(或)已確診為高血壓；包括正在治療中的患者。(4)脂代謝紊亂：TG≥1.7 mmol/L和(或)高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)<1 mmol/L。

1.3.2骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2017年最新頒布的中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南，基于雙能X線檢測(cè)骨密度的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：T值≥-1 SD，則診斷為骨量正常；-2.5 SD≤T值<-1 SD，則診斷為骨量低下；T值<-2.5SD，則診斷為骨質(zhì)疏松[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 PMOP與N-PMOP患者一般資料及血生化指標(biāo)比較

2.1.1PMOP與N-PMOP患者一般資料比較：將研究對(duì)象分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥組(PMOP組)與絕經(jīng)后非骨質(zhì)疏松癥組(N-PMOP組)。其中，兩組的年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組的身高、體重、BMI差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 PMOP與N-PMOP患者間一般資料比較 Table 1 Comparison of general characteristics between PMOP and N-PMOP

注：*代表在P<0.05層面上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.2PMOP與N-PMOP患者血生化指標(biāo)比較：PMOP組的收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、FPG、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)均值高于N-PMOP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；并且PMOP組的HDL-C均值低于N-PMOP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見圖1～4。

圖1 PMOP和N-PMOP兩組血壓差異性比較Fig.1 Comparison of differences in blood pressure between PMOP and N-PMOP groups

圖2 PMOP和N-PMOP兩組空腹血糖差異性比較Fig.2 Comparison of differences in FPG between PMOP and N-PMOP groups

圖3 PMOP和N-PMOP兩組脂代謝指標(biāo)含量的差異性比較Fig.3 Comparison of differences in lipid metabolism index between PMOP and N-PMOP groups

圖4 PMOP和N-PMOP兩組同型半胱氨酸含量差異性比較Fig.4 Comparison of the difference in HCY content between PMOP and N-PMOP groups注：*代表在P<0.05層面上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.3PMOP患者的危險(xiǎn)因素分析：以年齡、SBP、DBP、FPG、HDL-C及HCY為自變量，骨量為因變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析。回歸方程為：骨質(zhì)疏松=-46.209+0.368收縮壓+1.702空腹血糖+(-10.951)HDL-C。經(jīng)分析，研究對(duì)象的SBP、FPG及HCY的增高都是合并MS的PMOP患者的危險(xiǎn)因素。收縮壓、空腹血糖與PMOP呈正相關(guān)(P<0.05)，其次，HDL-C與骨質(zhì)疏松獨(dú)立負(fù)相關(guān)，均為其重要的危險(xiǎn)因素。詳見表2。

表2 PMOP患者的危險(xiǎn)因素分析 Table 2 Risk factors analysis of PMOP patients

2.2 合并MS的PMOP患者與PMOP患者一般資料及血生化指標(biāo)比較

2.2.1合并MS的PMOP患者與PMOP患者一般資料比較：依據(jù)MS診斷標(biāo)準(zhǔn)將PMOP組中患者分為合并MS的PMOP患者組(MS-PMOP組)和PMOP患者組(PMOP組)。經(jīng)分析，PMOP組患者的年齡、身高均值高于MS-PMOP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而PMOP組患者的體重、BMI均值低于MS-PMOP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 合并MS的PMOP患者間一般資料比較Table 3 Comparison of general characteristics between MS and PMOP

注：P<0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2合并MS的PMOP患者與PMOP患者血生化指標(biāo)比較：經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，PMOP組患者的DBP、FPG、HDL-C、HCY均值低于MS-PMOP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見圖5～8。

圖5 MS-PMOP與PMOP兩組血壓差異性比較Fig.5 Comparison of blood pressure between MS-PMOP and PMOP groups

圖6 MS-PMOP與PMOP空腹血差異性比較Fig.6 Comparison of FPG between MS-PMOP and PMOP groups

圖7 MS-PMOP與PMOP脂代謝指標(biāo)含量差異性比較Fig.7 Comparison of lipid metabolism indicators between MS-PMOP and PMOP groups

圖8 MS-PMOP與PMOP同型半胱氨酸含量差異性比較Fig.8 Comparison of homocysteine content between MS-PMOP and PMOP groups注：*代表在P<0.05層面上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 MS-PMOP患者骨密度的相關(guān)性分析

經(jīng)分析，與MS-PMOP患者骨密度T值呈負(fù)相關(guān)的因素包括：年齡(r=-0.559，P<0.05)、收縮壓(r=-0.239，P<0.05)、舒張壓(r=-0.95，P<0.05)、FPG(r=-0.457，P<0.05)、LDL-C(r=-0.981，P<0.05)、HCY(r=-0.898，P<0.05)；與骨密度T值呈正相關(guān)的因素為：HDL-C(r=0.951，P<0.05)、血清鈣(r=0.336，P<0.05)、血清磷(r=0.834，P<0.05)。詳見表4。

表4骨密度和各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析

Table4Correlation analysis of bone mineral density and various indicators

項(xiàng)目r值P值年齡-0.559?<0.05身高0.0080.949體重-0.1180.334BMI-0.1570.199收縮壓-0.239?0.048舒張壓-0.950?<0.05FPG-0.457?<0.05HDL-C0.951?<0.05LDL-C-0.981?<0.05VLDL-C0.215<0.05鈣0.336?<0.05磷0.834?<0.05TG-0.0460.706HCY-0.898?<0.05

注：*代表在P<0.05層面上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

骨密度的變化與年齡密切相關(guān)，骨密度峰值可以預(yù)測(cè)OP發(fā)病率和骨量流失程度。在排除其他影響骨密度的前提下，人類骨密度達(dá)到骨峰值是在25～35歲[6]。骨密度峰值維持到50歲左右(相當(dāng)于女性絕經(jīng)期)，隨后骨密度呈現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì)。除此之外，絕經(jīng)后女性骨脆性較男性高，更容易出現(xiàn)骨折。原因在于女性骨量流失是骨小梁斷裂，而男性的骨量流失是骨小梁微小結(jié)構(gòu)退化。

已有研究表明，高血壓病與OP之間呈負(fù)相關(guān)[7]。這與本研究結(jié)果SBP、DBP與骨密度呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)一致，可能發(fā)生的機(jī)制主要是：①高血壓患者甲狀旁腺激素分泌增多，刺激破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，導(dǎo)致骨量減少；②高血壓患者氧化應(yīng)激過程增強(qiáng)[8]。除此之外，易云平等[9]研究結(jié)果顯示骨密度與空腹血糖沒有明顯相關(guān)性，而Lohmander等[10]的研究證實(shí)空腹血糖高常合并骨質(zhì)疏松，這與本研究結(jié)果吻合，F(xiàn)PG與骨密度呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。由此可見，空腹血糖增高是骨質(zhì)疏松的影響因素。國外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其機(jī)制可能為：體內(nèi)胰島素分泌不足和機(jī)體對(duì)胰島素的低敏感性，導(dǎo)致骨基質(zhì)膠原蛋白分解增加，降低了成骨細(xì)胞活性，從而引起骨質(zhì)量的降低[10]。

除此之外，有研究證實(shí)，機(jī)體處于脂代謝異常狀態(tài)下，會(huì)引起骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化程度的改變，其向脂肪細(xì)胞分化增多，向成骨細(xì)胞的分化明顯減少，從而影響骨代謝[11]。本研究結(jié)果顯示，HDL-C、血清鈣、血清磷與骨密度呈正相關(guān)(P<0.05)，LDL-C、HCY與骨密度T值呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。其中，HDL-C可以保護(hù)成骨細(xì)胞基質(zhì)微環(huán)境免受脂質(zhì)氧化的破壞，這種保護(hù)作用可能與體內(nèi)清道夫受體SR-BI的表達(dá)增加相關(guān)[12]。而LDL-C水平升高則會(huì)引起脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)，破壞成骨細(xì)胞基質(zhì)微環(huán)境。因此，PMOP患者更應(yīng)該注意脂代謝血生化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，并且PMOP的發(fā)生與脂代謝異常是交互作用的復(fù)雜病理過程，進(jìn)行基因位點(diǎn)的研究很有必要。既往研究表明較高水平的HCY會(huì)影響到機(jī)體的骨代謝，從而引起骨質(zhì)疏松[13]。在這一點(diǎn)上和本研究結(jié)論相吻合。其對(duì)PMOP的影響機(jī)制主要是高HCY改變了血流動(dòng)力學(xué)，從而影響到骨骼代謝，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[14]。

代謝綜合征和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥都是與年齡相關(guān)的慢性代謝性疾病，且發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。目前，MS與PMOP的關(guān)系尚無明確定論，既往研究結(jié)果不盡相同[15-17]。本研究結(jié)果顯示，MS患者的SBP、FPG增高，HDL-C降低均是PMOP的危險(xiǎn)因素。分析可能的發(fā)病機(jī)制是：MS患者的骨量丟失現(xiàn)象主要是由于MS的異常代謝狀態(tài)改變了與骨代謝相關(guān)的成骨、破骨細(xì)胞活性，骨密度失去平衡。

綜上所述，脂代謝異常、高同型半胱氨酸等都有可能會(huì)影響絕經(jīng)后婦女骨代謝，加劇絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生；MS患者的SBP、FPG的增高，HDL-C的降低均是PMOP的危險(xiǎn)因素，MS患者作為多種代謝異常的聚集體，是PMOP發(fā)生的高危人群。因此，合理控制血壓、血糖、血脂，定期監(jiān)測(cè)代謝綜合征患者的骨密度水平及HCY等生化指標(biāo)顯得尤為重要。