唑來膦酸治療骨質疏松癥對心電影響的研究

莊華烽 李毅中 王培文 林金礦 姚學東 俞海明 張榮謀 許昊

福建醫科大學附屬第二醫院骨科，福建 泉州 362000

隨著中國人口老齡化進程的加劇，骨質疏松患病人群將越來越多。伴隨著骨質疏松健康宣教工作的逐步開展，越來越多的患者開始重視骨質疏松治療。唑來膦酸是《2017年原發性骨質疏松癥診療指南》[1]推薦的具有較廣抗骨折譜的骨吸收抑制劑，使用3年后椎體骨密度提高了6.71%、髖部骨密度提高了6.02%，同時新發椎體骨折發生率降低了70%、髖部骨折發生率降低了40%、任何臨床非骨折發生率降低了25%[2]，使用3年后再連續使用3年還能再提高椎體骨密度2.06%、提高髖部骨密度1.47%，同時椎體形態骨折的發生率降低49%[3]。有研究[4-6]指出唑來膦酸還可以降低骨質疏松性髖部骨折患者的死亡率及提高生存率。但有報告[3，7]指出使用唑來膦酸后有心率失常事件，如房顫的發生。也有研究[8-13]顯示使用雙膦酸鹽并不會引起房顫等心律失常事件的增加。目前尚不清楚使用唑來膦酸是否與心房顫動有關，因此有必要對使用唑來膦酸后是否對心電產生影響進行研究。本研究的目的是通過觀察輸注唑來膦酸前后的心電圖指標變化，了解其導致心律失常的發生率及可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 病例收集

本研究屬前瞻性自身治療前后的對照研究，已獲福建醫科大學附屬第二醫院倫理委員會批準。選取2018年3月至2018年8月福建醫科大學附屬第二醫院骨科收治的90例原發性骨質疏松癥患者。入選標準：絕經后女性；經雙能X線骨密度儀測量的中軸骨骨密度或橈骨遠端1/3處骨密度的T值≤-2.5或者既往有髖部、椎體脆性骨折病史。排除標準：房顫患者、有心臟瓣膜病史、慢性腎功能衰竭、嚴重的電解質紊亂、甲狀腺疾病、接受抗心律失常治療。患者年齡52～92歲，平均(68.3±9.7)歲(其中男性6名，女性84名)。體質量指數為16.0～27.8 kg/m2，平均(21.5±2.8) kg/m2。

1.2 試驗方法

納入研究的患者均進行血清生化學檢查，包括血鈣、血鎂、血鉀、血鈉、血磷、血肌酐、血尿素氮等。靜脈輸注唑來膦酸之前行常規12導聯心電圖檢查，靜滴唑來膦酸后24～48 h內再次行常規12導聯心電圖檢查(機器規格：aECG-18U)，心電圖紙走紙速度為25 mm/s，標準電壓為0.1 mV/mm。觀察常規心電圖參數：房率、室率、P波時限、P-R間期、QRS波時限、QRS電軸、RV5+SV1、QT間期(心室除極和復極的全過程，即QRS波群的起點到T波終點的時程)、QTc間期(排除心率影響的校正的QT間期)。比較輸注唑來膦酸前后的心電參數改變。同時，定義以下情況為有意義的心電報告改變：房性或者室性早搏出現或消失；房顫的出現；室上性心動過速或者室性心動過速的出現；ST段抬高超過0.1 mV、壓低超過0.05 mV；T波與QRS主波相反或者T波振幅小于同導聯R波的1/10。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 患者的一般情況

患者靜滴唑來膦酸前血鈣、血鉀、血鈉、血鎂、血磷、血肌酐、血尿素氮均在正常范圍之內(見表1)。

表1 患者的一般情況Table 1 General conditions of patients

2.2 使用唑來膦酸前后心電圖參數的變化情況

受試者的房率、室率在使用唑來膦酸后較使用前增快，前后比較差異有統計學意義(P<0.05)；QT間期使用唑來膦酸后較使用前縮短，前后比較差異有統計學意義(P<0.05)；P波時限、P-R間期、QRS波時限、QRS電軸、RV5+SV1、QTc間期使用前后比較差異均沒有統計學意義(P>0.05)。見表2。其中有1例患者使用唑來膦酸后發生房顫，故退出使用唑來膦酸前后心電參數的自身配對比較。

表2 患者治療前后心電參數比較Table 2 Comparison of ECG parameters before and after treatment

2.3 使用唑來膦酸后有意義心電圖改變的報告

在該研究中，有10例(11.1%)患者的心電圖報告出現有意義的改變：2例(2.2%)患者使用唑來膦酸后頻發房性早搏消失；1例(1.1%)患者由房性早搏轉變為房顫；2例(2.2%)患者由正常心電圖轉變為室性早搏；5例(5.5%)患者由正常心電圖轉變為ST段或T波的改變。其中由心律失常轉變為無心律失常的良性變化病例2例(2.2%)；心電圖提示不良變化的為8例(8.8%)。

3 討論

本研究結果顯示，使用唑來膦酸后24～48 h，受試者的房率和室率有所增加，唑來膦酸使用前后比較差異有統計學意義，這可能與使用唑來膦酸后一部分患者會出現體溫升高引起整體平均心率增加有關。有研究[14]顯示體溫升高的原因可能與使用唑來膦酸后引起的急性期反應有關，其主要機制是由于被間接激發γδ-T細胞釋放γ-干擾素和腫瘤壞死因子(TNF)導致的炎癥反應。QT間期在使用后有所縮短，前后比較差異有統計學意義，但QTc使用前后的改變沒有統計學意義。QT間期是反映心臟除極和復極作用的指標，而QTc間期是按心率校正的QT間期。QTc如果延遲，心律失常敏感性可能增高。本研究顯示使用唑來膦酸后QT縮短，QTc無顯著改變，這可能與平均心率增快有關。因此，筆者認為使用唑來膦酸對于早期心律失常的發生沒有明顯的影響。這與Demirtas等[15]在使用唑來膦酸治療37例骨轉移癌的研究中得出的結果相似。Aktas等[16]對100例骨質疏松患者使用唑來膦酸滴前、滴后早期及一個月后的心電圖參數的研究顯示，唑來膦酸在使用后的早期及晚期并不影響心電。

對于心電圖的結果報告，本研究顯示有2例頻發房性早搏的患者在使用唑來膦酸后變為正常。Rhee等[17]在對韓國骨質疏松癥婦女的一項隊列研究中發現，使用雙膦酸鹽的房顫發生率降低。本研究中有1例患者由頻發房性早搏轉變為房顫(發生率為1.1%)。這種嚴重心律失常的發生率與其它研究[7]相近(唑來膦酸1.5%、阿侖膦酸1.3%)，但在其它研究中房顫發生率和安慰劑組相比差異沒有統計學意義。本研究也顯示有2例患者心電圖由正常變為室性早搏，一般的心律失常的發生率為2.2%；在其他研究[2]中一般心律失常發生率比安慰劑組高，兩組比較差異有統計學意義。本研究中有5例患者的心電圖由正常轉變為ST段改變及T波改變，但是都沒有任何的臨床癥狀，考慮可能為一過性的心肌缺血改變。

綜上所述，對于使用唑來膦酸的骨質疏松患者來說，發生嚴重心律失常如房顫的概率相對較小，在心電方面的安全性較高。當然，如果患者在使用前存在嚴重的心血管疾病，應當慎用唑來膦酸或者在嚴密的心電監護下使用唑來膦酸。