系統性紅斑狼瘡相關肺動脈高壓的臨床回顧性分析

金方圓 汪國生 邱慧中 章 懿

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種好發于年輕女性的以多臟器受累為主要特征的自身免疫性炎癥性疾病。肺動脈高壓（PAH）常見于系統性紅斑狼瘡的肺損傷，是一種嚴重的肺部并發癥。PAH早期患者常無明顯臨床癥狀，因而在臨床診療中常容易被忽視，且系統性紅斑狼瘡相關肺動脈高壓后期臨床癥狀嚴重，對靶向藥物的治療反應差，病死率高[1～2]。本文通過病例對照研究分析SLE-PAH的相關危險因素，以便于早期發現、早期診斷、及時治療SLE相關PAH，改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年1月-2018年12月在安徽省立醫院住院的SLE患者300例。其中，SLEPAH患者200 例，NON-SLE-PAH患者100 例。

1.2 入選標準

1.2.1 SLE的診斷標準 兩組均符合1997 年美國風濕病學會修訂的SLE診斷標準[3]。排除標準：藥物性狼瘡、先天性心臟病、左心衰竭、門靜脈阻塞、肺栓塞、慢性阻塞性肺病等。

1.2.2 肺動脈高壓的診斷標準 目前國際推薦超聲心動圖擬診肺動脈高壓的標準為肺動脈收縮壓（PASP）≥40 mmHg[4]。根據PASP的數值，將其劃分為輕度40～50 mmHg、中度50～70 mmHg，重度＞70 mmHg，并結合其他支持肺動脈高壓的表現，包括：右房、右心室擴大、右心室壁增厚、肺動脈增寬等[5]。

1.3 研究方法 將PASP≥40 mmHg的200 例SLE患者納入PAH組，PASP＜40 mmHg的100例SLE患者納入非PAH組，并將40 mmHg≤PASP＜50 mmHg的114例SLE患者納入輕度PAH組，PASP≥50 mmHg的86 例SLE患者納入中重度PAH組。應用病例對照的方法，觀察其一般情況、臨床癥狀、實驗室檢查和影像學資料。建立Logistic回歸模型以篩選系統性紅斑狼瘡相關肺動脈高壓的危險因素。

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0 統計軟件分析數據。首先，使用t檢驗和χ2檢驗建立單因素回歸模型。然后將P＜0.2 的危險因素納入Logistic二元回歸模型，從而篩查出SLE發生PAH的危險因素。

2 結 果

2.1 患者的基本情況比較 本研究PAH組與非PAH組及輕度PAH組與中重度PAH組在年齡、性別方面差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1、2。

表1 PAH組與非PAH組患者一般情況的比較

表2 輕度PAH組與中重度非PAH組患者一般情況比較

2.2 患者臨床、影像及實驗室指標的比較 PAH組 患 者 狼 瘡 腎 炎（χ2=9.497，P=0.02）、雷 諾 現象（χ2=10.055，P=0.02）、抗RNP抗 體（χ2=11.614，P=0.01）、抗CENP-B抗體（χ2=4.127，P=0.042）、多漿膜積液（χ2=24.001，P＜0.01）、間質性肺炎（χ2=4.174，P=0.041）的發生率明顯高于非PAH組。中重度PAH組中IgA、IgG明顯高于輕度PAH 組。見表3、4。2.3 多因素分析 SLE患者發生PAH相關的危險因素包括:狼瘡腎炎（OR=2.253；95%CI=1.219～4.164；P＜0.05）、雷 諾 現 象（OR=1.927；95%CI=1.044～3.556；P＜0.05)、抗RNP抗 體（OR =1.842；95%CI=1.053～3.224；P＜0.05）、抗CENP-B抗體（OR=4.830；95%CI=1.308～17.832；P＜0.05）、多漿膜腔積液（OR=4.418；95%CI=2.150～9.080；P＜0.05）及間質性肺炎（OR=2.426；95%CI=1.167～5.043；P＜0.05）。見表5。

表3 PAH組與非PAH組及輕度PAH組與中重度PAH組實驗室結果的比較

表3 PAH組與非PAH組及輕度PAH組與中重度PAH組實驗室結果的比較

項目 PAH 組 非PAH 組 t P 輕度PAH 組 中重度PA 組 t P C3 0.66±0.49 0.71±0.34 0.959 0.338 0.65±0.48 0.67±0.52 0.381 0.704 C4 0.13±0.12 0.14±0.10 0.569 0.570 0.13±0.12 0.14±0.11 0.294 0.769 IgA 2.94±1.58 2.99±1.21 0.363 0.717 2.69±1.42 3.27±1.71 2.553 0.012 IgG 17.35±8.80 18.05±7.86 0.669 0.504 15.96±7.48 19.20±10.05 2.513 0.013 IgM 1.39±1.02 1.61±1.82 1.325 0.186 1.38±0.83 1.40±0.83 0.109 0.913 ESR 52.76±37.11 45.23±30.58 1.867 0.063 55.25±37.62 49.45±36.89 1.093 0.276

表4 PAH組與非PAH組及輕度PAH組與中重度PAH組臨床及影像結果的比較

表5 肺動脈高壓相關危險因素分析

3 討 論

肺動脈高壓常隱匿起病，在早期可無任何臨床表現,易被忽視，當患者出現胸悶、呼吸困難時，多已發展為嚴重的肺動脈高壓，此時對靶向藥物反應較差，是系統性紅斑狼瘡預后不良的重要因素之一[6～7]。因此，SLE-PAH的早發現、早診斷和早治療對其預后有重大臨床意義。Nakagawa N等[8]觀察2000 例結締組織病患者，并進行隨訪20 年，結果顯示肺病占所有死因的21.5%，其中肺動脈高壓占53.3%。SLE發生PAH的原因尚不清楚，目前認為其可能的機制[9]是：各種原因導致肺血管痙攣導致肺組織缺氧損傷；肺動脈血壁內膜的纖維化增厚，導致管腔進行性狹窄；肺部間質性纖維化，導致肺血管儲備量減少；各種因素引起的肺血管阻塞；肺血管局部炎癥細胞浸潤和免疫復合物的沉積。研究發現結締組織病引起的肺動脈高壓與免疫反應異常有關，特別是當抗U1RNP抗體存在時，結締組織病患者更易合并PAH；某些血管活性神經遞質的紊亂，影響肺動脈張力。

本研究顯示，狼瘡腎炎、雷諾現象、抗RNP抗體、抗CENP-B抗體、多漿膜腔積液和間質性肺炎是SLE相關PAH的獨立危險因素。狼瘡腎炎發生PAH的機制可能是血管活性物質代謝紊亂有關；國內外有很多關于雷諾現象在SLE-PAH的報道，公認的機制是外周血管舒縮功能障礙，其可發生在四肢或小肺血管中。另外，關于SLE患者血清中抗RNP抗體、抗CENP-B抗體與PAH之間的關系，抗體滴度升高，免疫復合物的形成，加重血管炎，促進肺動脈高壓的發生。SLE-PAH患者多漿膜腔積液的機制可能是循環阻力升高及血管通透性降低。肺毛細血管行走于肺間質之間，SLE患者易發生間質性肺炎，肺間質性病變導致肺毛細血管床減少，當儲備量減少超過70%時，發生低氧血癥，促使出現PAH。本研究發現輕度PAH組和中重度PAH組的IgA、IgG差異有統計學意義（P＜0.05），查閱相關資料并沒有發現此類報道，將輕度PAH組和中重度PAH組的年齡和病程比較發現，中重度PAH組的年齡和病程均大于輕度PAH組，這可能是導致中重度PAH組的IgA和IgG明顯高于輕度PAH組的原因。

總之，SLE-PAH患者對靶向藥物反應差，病死率高，應高度警惕肺動脈高壓的發生。對于具有上述特征的SLE患者，應盡早進行右心導管檢查或心臟彩色多普勒超聲早期診斷，以便于早期治療、改善預后。